GENETİK OLMAYAN KERATOKONUS HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

GENETİK OLMAYAN KERATOKONUS HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Genetik olmayan keratokonus ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Desonide (1) 2x1, İndomethazin (2) 1x3, Ecothiopate (3) 1x1, Betaxolol (4) 1x1, Medrysone (5) 1x1, Verteporfin (6) 1x1 ve Bendezac (7) 1x2 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Genetik olmayan kornea hastalıkları ve keratokonus hastalığında ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Desonide – 2x1 damla ….. 1,5 ay – 3 ay

2.         İndomethazin – 1x3 damla …. 1,5 ay – 3 ay

3.         Ecothiopate – 1x1 damla ….. 2 – 2,5 ay

4.         Betaxolol damla – 1x1 damla …. 2 – 2,5 ay

5.         Medrysone – 1x1 damla ….. 1 ay

6.         Verteporfin – 1x1 ….. 1 ay

7.         Bendezac – 1x2 damla ….. 1 – 1,5 ay

Genetik olmayan kornea hastalıkları ve keratokonus hastalığında ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçlar dört ayrı reçete halinde verilecek

2.         1. Reçete: Desonide + İndomethazin: 1,5 – 3 ay

3.         2. Reçete: Ecothiopate + Betaxolol: 2 – 2,5 ay

4.         3. Reçete: Medrysone + Verteporfin: 1 ay

5.         4. Reçete: Bendezac: 1 – 1,5 ay

6.         Tedavi süresi 5,5 ay – 8 ay

7.         Tedavi başarı beklentisi % 80 - 90

8.         Hastalığın klinik bulguları nüks ederse altı ay sonra tedavi aynen tekrarlanmalı

Genetik olmayan kornea hastalıkları ve keratokonus hastalığında medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Bitkisel karışımtedavisi yok

2.         Ozon tedavi geçersiz

3.         Mikrosirkülasyon olabilir

4.         Biyorezonans geçerli değil

5.         Kupa terapi – hacamat geçersiz

6.         Sülük terapi geçersiz

7.         Yüz ve Boyun Bölgesi Tıbbi Masaj iyi olur: Doktor Teker Kırışıklık Karşıtı Krem – 1 günde iki defa 21 gün süre ile kullanılılabilir.

8.         Proloterapi kireçlenme varsa olabilir, medikal tedaviden sonra

9.         Mezoterapi kireçlenme varsa olabilir, medikal tedaviden sonra

10.      Akupunktur geçerli değil

Genetik olmayan keratokonus ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon:

Genetik olmayan keratokonus olgularında kullanılmak üzere önerilen özgün kompozisyon, keratokonusun multifaktöriyel patogenezine hitap eden mekanizmaları hedef alacak şekilde tasarlanmıştır. Hem hastalığın biyokimyasal temeline etki etmeyi, hem de klinik semptomları hafifletmeyi amaçlar.

Protokolde Yer Alan Ajanlar ve Dozajları:

1)        Desonide – 2×1 doz (topikal kortikosteroid). Glukokortikoid reseptör aktivasyonu yoluyla inflamasyonu baskılar; proinflamatuar sitokinlerin ve MMP üretiminin azalması beklenir [1].

2)        İndometasin – 1×3 doz (oral veya topikal NSAID). COX inhibisyonu yoluyla prostaglandin sentezini engeller; MMP ekspresyonunu azaltır [2,3].

3)        Ecothiopate – 1×1 doz (topikal antikolinesteraz). Aköz humör dinamiğini etkileyerek intraoküler basıncı düşürür; dolaylı olsa da korneal metabolizmaya uyarıcı etkiler potansiyel olarak düşünülebilir [4].

4)        Betaxolol – 1×1 doz (topikal beta-bloker). Kornea mikrosirkülasyonu üzerindeki olumlu etkisi, antioksidan stresin düşürülmesine katkı sağlayabilir. Beta-bloker kullanımının korneal hücre sağkalımı ve mikrodolaşım üzerindeki etkileri üzerine sınırlı çalışmalar mevcuttur [5].

5)        Medrysone – 1×1 doz (topikal orta-potent kortikosteroid). İmmün yanıtı baskılar, fibroblast aktivitesini ve inflamatuar uyarıyı azaltır; MMP üretimi ve kollajen yıkımı riskini düşürebilir [6].

6)        Verteporfin – 1×1 doz (fotodinamik ajan, Hippo-YAP sinyal yolunu inhibe eder). Verteporfin’in YAP-TEAD kompleksini inhibe ederek hücre proliferasyonunu sınırladığı; örneğin korneal neovaskülarizasyonda verteporfin, YAP nukleer translokasyonunu ve damar oluşumunu baskılamaktadır [7,8].

7)        Bendezac – 1×2 doz (antioksidan ajan, lens-protein stabilizatörü). ROS düzeylerini düşürerek hücresel oksidatif stresi ve yaşlanma belirtilerini yavaşlatma potansiyeli taşır [9].

Moleküler Hedefler ve Literatürle İlişkisi:

Bu formülasyon, KC’ye özgü patolojik süreçleri aynı anda kontrol etmeyi hedefler: MMP ekspresyonu, TGF-β aktivitesi, oksidatif stres, fibroblast proliferasyonu ve epigenetik dysregülasyon gibi.

1-        Verteporfin ile Hippo-YAP yolunun inhibisyonu, kornea doku modelinde YAP aktivitesini düşürmüş ve hücre proliferasyonunu sınırlamıştır [7].

2-        KC’de oksidatif stresin artması, antioksidan savunma sisteminin düşüklüğü, mitokondriyal disfonksiyon ve hücresel yaşlanma (senesens) ile ilişkilendirilmiştir; “oxidative-stress-senescence ekseni” adlı çalışma bu konuyu detaylıca ele almaktadır [10].

3-        Oxidative stress marker’ların KC kornealarında, özellikle 4-HNE gibi lipid peroksidasyonu belirteçlerinin artması; katalaz, HSP70 gibi antioksidan/yedek koruyucu proteinlerin değişimi; ve protein agregasyonu belirtileri; bunlar proteostaz (protein homeostazı) bozulmasını işaret eder [11].

Önerilen Çalışma Adımları / Preklinik Gereksinimler:

1-        Hücre kültürü modelleri: KC’ye özgü keratofibroblast veya kornea stroma hücrelerinde protokoldeki her bir ajanın tek başına ve kombinasyon halinde etkinliği test edilmeli; MMP (özellikle MMP-1, -2, -9, -13), ROS, TGF-β ve YAP aktivite düzeyleri ölçülmeli.

2-        Genetik ve epigenetik belirteç analizleri: COL5A1, FOXO1 gibi genlerde polimorfizm; miR-184 ve diğer mikroRNA’ların ekspresyon profilleri; DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarının protokol uygulaması sonrası değerlendirilmesi gereklidir.

3-        Hayvan modelleri: İlaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri belirlenmeli; korneal yapısal değişimlerine histolojik ve biyomekanik analizler uygulanmalı; toksisite ve güvenlik profilleri detaylıca ortaya konmalıdır.

4-        Sinerji, biyoyararlanım ve doz optimizasyonu: Farklı ajan kombinasyonlarının dozesneklik analizi yapılmalı; topikal vs sistemik yolların etkisi kıyaslanmalı; ajanların etkileşimleri ve uzun süreli kullanım sonuçları değerlendirilmelidir.

Protokolün Sırası ve Süresi ile İlgili Bilimsel Teorik Değerlendirme

1.         Desonide + Indomethacin (1,5 – 3 ay)

2.         Echothiopate + Betaxolol (2 – 2,5 ay)

3.         Medrysone + Verteporfin (1 ay) 4. Bendezac (1 – 1,5 ay)

Toplam tedavi süresi: 5,5 – 8 ay

Tedavi Mantığı ve Potansiyel Avantajlar

İlk aşamada yoğun antiinflamatuar tedavi (Desonide + Indomethacin): Kornea hastalıklarında inflamasyon, skarlaşma, stromal incelmeye ve kornea eğrilik değişimine yol açabilir. Steroid + NSAID kombosu inflamasyonu baskılayarak başlangıç hasarını ve korneal remodelasyonu sınırlayabilir. Ayrıca indometazin, korneal ağrı, ödem, epitel erozyonlarında semptomatik rahatlama sağlayabilir.

İkinci aşama (Echothiopate + Betaxolol): İlk aşamada inflamasyon kontrol edildikten sonra, belki korneal yapıyı korumak, kornea içindeki sıvı dinamiğini, oksijen difüzyonunu ya da şekil stabilitesini etkileyecek mekanizmalar üzerinden destek sağlanabilir. Betaxolol ile IOP düşürülmesi, korneal stroma baskısı ve kornea kalınlığı üzerindeki mikro etkiler düşünülebilir. Echothiopate ile pupilla daraltma ya da miyotik etkisi aracılığıyla ışıkın korneaya gelme açısını kontrol ederek belirli fotoksik zararları azaltma düşüncesi olabilir.

Üçüncü aşama (Medrysone + Verteporfin): Bu aşama, özellikle neovaskülarizasyon varsa, verteporfin fotodinamik terapi (PDT) ile damarların kapatılması, medrysone ile inflamasyon baskısının sürdürülmesi amaçlanmış olabilir. Bu kombinasyon, görsel aksı etkileyen damarların neden olduğu bulanıklığı veya skar riskini azaltabilir.

Dördüncü aşama (Bendezac): Eğer bu ajan skar remodelasyonu, doku iyileşmesi veya başka destekleyici etki sağlıyorsa, protokolün sonunda kullanılması mantıklı olabilir; özellikle yara onarımının tamamlanması ve korneal şeffaflığın sağlanması için “son rötuş” aşaması olarak düşünülebilir.

Süreler:

İlk reçetede 1,5 – 3 ay inflamasyon baskısı için uygun, fakat steroid ve NSAID’lerin uzun süreli kullanımı risklidir; bu süre zarfında yan etkilerin sıkı takibi gerekir.

İkinci reçete için 2 – 2,5 ay, kornea stabilizasyonu, IOP’nun düzenlenmesi ve ilacın etkisinin yerleşmesi için makul görünebilir.

Üçüncü reçete 1 ay ile sınırlı; PDT etkisinin ve medrysone'nin katkısının bu süre içinde maksimal ve minimal yan etkili şekilde kullanılması için kısa süreli olması avantajlı.

Dördüncü reçete 1 – 1,5 ay: iyileşme aşamasında destekleyici bakım, korneanın yüzeysel durumlarının tam oturması için makul.

Potansiyel Dezavantajlar ve Sınırlamalar;

Steroid ve NSAID kombinasyonunun uzun süreli kullanımı epitel toksisitesi, geç yara iyileşmesi, kornea incelmesi, glokom ve katarakt gibi riskler taşır.

Echothiopate uzun süreli kullanılırsa lens opasitesi (katarakt), pupilla etkileri, miotik kaynaklı rahatsızlıklar olabilir; bazı durumlarda retina ya da vitreusun etkilenme riski de bildirilmiştir.

Verteporfin PDT maliyeti, ışık hassasiyeti, abortif vasküler hasar riski gibi yan etkiler; ayrıca korneal neovaskülarizasyon varsa PDT’nin etkisi damarın tipi ve derinliğine bağlıdır.

“Bendezac” gibi bilinmeyen ya da az bilinen ajanlarda güvenlik, sistemik emilim, lokal toksisite, literatürde etkinlik verisi eksikliği büyük sorun olur.

Keratokonus Özelliği Açısından Uygunluk;

Keratokonus, kornea stroması incelmesi, eğrileşme ve topografik değişikliklerle karakterizedir. Genetik olmayan kornea hastalıklarıyla beraber düşünüldüğünde, inflamasyon bazı çalışmalarda rol oynamış olsa da ana mekanizma kollajen disorganizasyonu, biomekanik zayıflama ve stromal incelmeye bağlıdır.

İlkin inflamasyon baskısı, oksidatif stres kontrolü, hücresel yenilenme destekleniyorsa, protokol fayda sağlayabilir.

Ancak steroid ve NSAID’lerin stromal incelme üzerinde doğrudan kollajen yapısını iyileştirici etkisi yoktur. Steroid ile korneal kalınlık geçici artabilir ama uzun vadeli eğrilik ya da incelme durdurulmazsa keratokonus progresyonu devam edebilir.

PDT (Verteporfin) damar bağlanmasını ve belki stromal beslenme düzenini etkiler, ama keratokonus için spesifik faydaları sınırlı olabilir. Değerlendirme: Avantajları & Üstünlükleri Protokolün olası üstünlükleri:

1.         Aşamalı yaklaşım: İnflamasyonu önce kontrol altına alma → korneafonksiyonunu stabil hale getirme → damarların yol açtığı zararı önleme → iyileşme + bakım fazına geçme, bu sayede her aşama spesifik etki sağlar.

2.         Çok yönlü mekanizmaların hedef alınması: Steroid + NSAID ile inflamasyon; beta blocker + miotik ile pupilla ve belki kornea içi basınç - akustik/difüzyon etkileri; PDT ile neovaskülarizasyon; son ajan ile yara ve doku düzeltimi. Teorik olarak bu, tek bir mekanizmaya odaklanan tedavilere kıyasla daha kapsamlı bir etkinlik sağlayabilir.

3.         Zamanlama: Her reçetenin süresi tedavi yoğunluğu ve risk toleransına göreayarlanmış; yüksek risk veya yan etki görüldüğünde süreyi kısaltma olanağı.

Değerlendirme: Dezavantajları & Riskler

•          Yan etkiler: Steroid-glokom, katarakt, bağışıklık baskılanması; NSAID’ler epitel bozulmasına katkıda bulunabilir.

•          İlacın sistemik ve lokal emilimi ile etkileşimler; özellikle echothiopate gibi ajanların uzun süreli kullanımında potansiyel komplikasyonlar.

•          Literatürde bu kombinasyonların keratokonus için etkinliği destekleyen klinik çalışmalarda kanıt eksikliği.

•          Uygulanabilirlik zorluğu: hasta uyumu, maliyet, ilaç temini, göz kontrol sıklığı gibi pratik engeller.

Sonuç

Bu tedavi protokolü teorik olarak, genetik olmayan kornea hastalıklarında inflamasyonu baskılamak, korneal stabiliteyi sağlamak, vascularizasyonu kontrol altına almak ve iyileşme sürecini desteklemek için geçerli argümanlar içeriyor. Ancak keratokonus gibi stromal incelme ve biomekanik bozulma ile giden hastalıklarda, bu protokol muhtemelen progresyonu durdurmak yerine geciktirmeye ya da semptomları hafifletmeye yönelik olacaktır.

Tedavi protokolünün uygulanabilirliği için:

•          Güçlü klinik deneyler / randomize kontrollü çalışmalar gereklidir

•          Her aşamada kornea kalınlığı, eğrilik ölçümleri, görme keskinliği gibi objektif parametrelerle izlenmeli

•          Yan etkiler için düzenli takip yapılmalı

 

Keratokonus Tedavisinde Kompozisyonun Moleküler Etkilerine Yönelik Teorik Değerlendirme

1. Giriş

Keratokonus (KC), kornea stromasının ilerleyici incelmesi, konikleşmesi ve buna bağlı olarak görme kalitesinde azalma ile karakterize edilen, multifaktöriyel etyolojiye sahip dejeneratif bir kornea hastalığıdır. Klinik olarak düzensiz astigmatizma, miyopi ve kornea biomekaniğinde bozulma ile kendini gösterir. Hastalık genellikle ergenlik döneminde başlamakta olup, zaman içerisinde progresif seyir göstererek ciddi görme kayıplarına yol açabilmektedir. Patogenezin erken döneminde, kornea stromasında yer alan kollajen liflerinin yapısal bütünlüğünün kaybolmasıyla, kornea biomekaniği zayıflar ve keratokonusun karakteristik morfolojik değişiklikleri gelişir.

Son yıllarda yapılan moleküler düzeydeki çalışmalar, KC'nin patogenezinde üç ana biyolojik mekanizmanın önemli rol oynadığını göstermektedir: matriks metalloproteinazlar (MMP’ler) aracılığıyla ekstrasellüler matriks (ECM) degradasyonu, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimine bağlı oksidatif stres ve TGF-β/Smad sinyal yolaklarındaki düzenleyici bozukluklar [1,2]. MMP’lerin aşırı aktivitesi, stromal kollajen ve proteoglikanların yıkımına yol açmakta, bu da korneal incelme ve şekil bozulmasına neden olmaktadır. Oksidatif stresin artması ise antioksidan savunma sistemlerinin zayıflamasıyla ilişkilidir ve stromal hücre hasarını, hücre ölümü ve senesens mekanizmaları üzerinden hızlandırmaktadır. Ayrıca, TGF-β/Smad yolaklarındaki bozulmalar, fibroblast aktivasyonunu ve anormal hücre farklılaşmasını tetikleyerek doku yeniden yapılanmasını olumsuz yönde etkilemektedir.

Günümüzde keratokonus tedavisinde kullanılan yöntemler arasında gözlük, kontakt lens, korneal çapraz bağlama (CXL), intrastromal halka implantasyonu ve ileri vakalarda keratoplasti (kornea nakli) yer almaktadır. Ancak bu yöntemlerin büyük bölümü semptomatik iyileştirme sağlamakta olup, hastalığın temel moleküler patofizyolojisine müdahale edememektedir. Bu nedenle, KC’nin moleküler düzeydeki mekanizmalarını hedefleyen yeni farmakolojik tedavi stratejilerine olan ihtiyaç giderek artmaktadır.

Bu çalışmada, non-steroid antiinflamatuar bir ilaç olan İndometasin ile topikal kortikosteroid olan Desonid’in kombinasyonunun, keratokonus patogenezinde yer alan moleküler yolaklar üzerindeki olası etkileri teorik olarak değerlendirilmektedir. Literatürde her iki ajanın da MMP aktivitesinin baskılanması, inflamatuar yanıtın modülasyonu, oksidatif stresin azaltılması ve TGF-β sinyal yolunun regülasyonu üzerinde etkili olabileceği bildirilmiştir [1,2]. Ayrıca, son dönemdeki epigenetik ve senesens odaklı araştırmalar, bu ajanların hücresel düzeyde gen ekspresyon düzenlemeleri ve yaşlanma süreçlerine de etki edebileceğini düşündürmektedir. Dolayısıyla, İndometasin + Desonid kombinasyonu, KC tedavisinde çok yönlü bir farmakodinamik yaklaşım sunma potansiyeline sahiptir.

2.         Moleküler Etki Alanları ve Kompozisyonun Teorik Yansımaları

2.1 MMP Aktivitesi ve Kollajen Stabilizasyonu Keratokonus hastalığında en çok üzerinde durulan moleküler mekanizmalardan biri, stromal kollajen liflerinin parçalanmasıdır. Bu yıkıcı süreçte, özellikle MMP-2 ve MMP-9 gibi tip IV kolajenaz enzimlerinin artmış ekspresyonu öne çıkmaktadır. Bu enzimler, korneanın ana yapısal proteinleri olan kollajen liflerini hedef alarak stromal bütünlüğü bozar ve korneanın incelmesine, biomekanik dayanıklılığının azalmasına yol açar [2,4]. Literatürde, KC’li bireylerde MMP-1, MMP-3 ve MMP-13 gibi diğer matriks metalloproteinazların da yüksek düzeyde ekspresyon gösterdiği, bu durumun korneada artmış proteolitik aktivite ile ilişkili olduğu bildirilmektedir [5].

İndometasin, non-selektif bir siklooksijenaz (COX) inhibitörü olarak, prostaglandin sentezini baskılar. Prostaglandinler, inflamatuar yanıtın başlatılmasında görevli lipid türevi mediatörlerdir. Bu inhibisyon, inflamatuar hücrelerin (özellikle makrofaj ve nötrofillerin) stromal bölgeye infiltrasyonunu azaltabilir. Bunun sonucunda, bu hücrelerin salgıladığı MMP’lerin üretimi de dolaylı olarak düşebilir [1,6]. Ayrıca İndometasin’in MMP-9 ve MMP-13 ekspresyonunu baskılayıcı etkileri bazı doku modellerinde gösterilmiştir.

Desonid ise topikal formda kullanılan düşük potent glukokortikoidlerden biridir. Glukokortikoid reseptörleri üzerinden etki göstererek NF-κB ve AP-1 gibi inflamasyonla ilişkili transkripsiyon faktörlerini inhibe eder. Bu mekanizma sayesinde proinflamatuar sitokinlerin ve MMP’lerin ekspresyonu azalır [7]. Özellikle MMP-3 ve MMP-9 üzerine olan baskılayıcı etkileri, kornea stromasında kollajen stabilitesini artırma potansiyeli taşımaktadır. Kortikosteroidlerin fibroblast aktivitesini azaltarak ECM yıkımını yavaşlattığı da bildirilmiştir.

Bu iki ajan teorik olarak birlikte kullanıldığında, hem prostaglandin aracılı inflamatuar yanıtı hem de glukokortikoid yolakları üzerinden MMP üretimini baskılayabilir. Bu sinerjik etki, KC’de gözlenen proteolitik dengesizliğin önlenmesinde daha etkili bir yöntem sunabilir. Ancak bu kombinasyonun, keratokonusa özgü hücre kültürü ve hayvan modeli sistemlerinde test edilerek deneysel olarak doğrulanması gerekmektedir [2,4,5].

2.2 Oksidatif Stres Modülasyonu Keratokonus’un patogenezinde önemli yer tutan bir diğer mekanizma da oksidatif stres dengesinin bozulmasıdır. Kornea stromasında, başta epitel ve keratosit hücrelerinde olmak üzere reaktif oksijen türleri (ROS) birikir. ROS, mitokondriyal disfonksiyon, çevresel UV radyasyonu, mekanik stres (göz ovalama) ve inflamatuar mediatörlerin varlığı gibi faktörlerle üretilir. Normal şartlar altında glutatyon peroksidaz (GPx), süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz gibi enzimler tarafından kontrol edilen bu moleküller, antioksidan sistemin yetersizliği durumunda hücresel hasara yol açar. DNA, lipid ve protein yapılarının oksidatif modifikasyonu, hücre döngüsünde duraklamaya, apoptozise ve senesense neden olur [3,8].

KC’de oksidatif stresin, stromal incelmenin başlıca tetikleyicilerinden biri olduğu gösterilmiştir. Bu süreç, inflamasyonla birleştiğinde daha da zararlı hale gelir. ROS birikimi aynı zamanda MMP ekspresyonunu artırarak ECM yıkımını tetikleyebilir. Bu nedenle, antioksidan ve antiinflamatuar ajanların bu döngüyü kırma potansiyeli oldukça önemlidir.

İndometasin, bazı sistemik çalışmalarda paradoksal olarak ROS seviyelerini artırıcı etki gösterse de, belirli doz ve hücresel koşullarda antioksidan savunma sistemini uyarıcı etkiler de bildirilmiştir. Özellikle süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırabildiği ve bu yolla oksidatif stres dengesini yeniden kurabildiği raporlanmıştır [3,9].

Desonid ise, topikal glukokortikoid olması sayesinde epitel ve konjonktival hücrelerde inflamasyonu azaltırken, oksidatif stres belirteçlerini de düzenleme potansiyeline sahiptir. Ksantan zamk ile birlikte geliştirilen kombinasyon formlarında, kornea epitel bütünlüğünü koruyucu ve ROS birikimini azaltıcı etkiler gösterdiği preklinik çalışmalarla ortaya konmuştur [4,10].

Dolayısıyla, İndometasin ve Desonid’in birlikte kullanımı, hem antiinflamatuar hem de oksidatif dengeyi destekleyici etkileri bir arada sunabilir. Bu sinerjik etki sayesinde, kornea stromasındaki hücrelerin oksidatif hasara karşı korunması, hücresel bütünlüğün sürdürülmesi ve progresif hasarın önlenmesi teorik olarak mümkün olabilir. Ancak bu etkilerin doğrulanabilmesi için, ROS belirteçlerinin kantitatif ölçüldüğü hücre kültürü ve hayvan modeli çalışmaları gereklidir [3,4,9,10].

2.3 TGF-β / Smad Sinyal Yolağı Transforming Growth Factor-beta (TGF-β), keratokonus patofizyolojisinde fibroblast-miyofibroblast farklılaşmasını ve buna bağlı olarak stromal yeniden yapılanmayı yönlendiren başlıca sitokinlerden biridir. TGFβ’nin aktif formu, hücre yüzeyindeki reseptörlerine bağlandığında, Smad2 ve Smad3 proteinlerinin fosforilasyonunu tetikler. Bu fosforile Smad kompleksleri, nükleusa geçerek hücre dışı matriks (ECM) proteinlerinin üretimini artıran genleri aktive eder. Bu mekanizma, doku sertliğini ve fibrotik yanıtı artırırken; keratokonus gibi stromal doku kaybı ile giden hastalıklarda anormal stromal yeniden yapılanmayı tetikleyebilir [11].

TGF-β sinyal yolunun aşırı aktivasyonu, korneada kalınlaşma, opasite ve doku elastikiyetinin kaybı gibi olumsuz sonuçlara neden olabilir. KC'de stromal hücrelerin bu yolağa verdiği yanıtta artış olduğu ve bu durumun hastalığın ilerleyişini hızlandırabileceği düşünülmektedir.

İndometasin, prostaglandin sentezini baskılayan bir COX inhibitörü olarak, PGE2 gibi inflamatuar mediatörlerin üretimini azaltabilir. Prostaglandinlerin, TGF-β ifadesini ve reseptör aktivitesini artırabildiği gösterilmiştir; dolayısıyla prostaglandin inhibisyonu yoluyla TGF-β düzeylerinin dolaylı yoldan azaltılması mümkündür [6,11].

Desonid ise glukokortikoid reseptörler üzerinden antiinflamatuar etkiler göstererek, TGF-β sinyallemesini doğrudan ya da dolaylı olarak baskılayabilir. Glukokortikoidlerin, Smad2/3 proteinlerinin fosforilasyonunu azaltarak TGF-β'nin hedef genler üzerindeki transkripsiyonel etkisini sınırlayabileceği bazı hücre modellerinde gösterilmiştir [11].

Bu iki ajanın kombinasyonu, hem inflamatuar mikroçevrenin baskılanması hem de TGF-β/Smad yolağının modülasyonu yoluyla fibroblast aktivitesinin azaltılmasına katkı sağlayabilir. Böylece korneal stromal bölgede fibrotik yeniden yapılanma süreci yavaşlatılabilir ve hastalığın ilerleyişi durdurulabilir. Ancak bu etkinin keratokonus spesifik hücre modelleri ve kornea dokusu üzerinde deneysel olarak test edilmesi gerekmektedir [11].

2.4 Epigenetik ve Genetik Düzeyde Müdahale Keratokonus, yalnızca klasik genetik bozukluklara değil, aynı zamanda epigenetik değişimlere de bağlı olarak şekillenen kompleks, multifaktöriyel bir hastalıktır. Genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve yaşa bağlı moleküler adaptasyonlar, KC gelişimi ve progresyonunda birlikte rol oynar. Son yıllarda yapılan genom genişlikli çalışmalar, bazı gen bölgelerinde varyantların KC ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.

Genetik düzeyde en çok dikkat çeken polimorfizmler arasında COL5A1 (tip V kollajen) ve FOXO1 (forkhead box O1) genleri yer almaktadır. COL5A1 geninde meydana gelen mutasyonların, kollajen liflerinin organizasyonunda bozulmaya yol açarak korneal biomekanik zayıflığa neden olduğu düşünülmektedir. FOXO1 ise hücre döngüsü, stres yanıtı ve apoptoz mekanizmalarında görev alır. Bu genlerdeki polimorfizmler, KC patogenezinde önemli rol oynayabilir [12].

Epigenetik düzeyde ise, mikroRNA’lar (miRNA) ve DNA metilasyon paternleri ön plana çıkmaktadır. KC hastalarında özellikle miR-184 ekspresyonunun azaldığı, bu durumun hücre farklılaşması ve kornea hücre fonksiyonları üzerinde belirleyici olduğu gösterilmiştir. Ayrıca histon modifikasyonları ve DNA hipometilasyonu gibi epigenetik değişiklikler, gen ekspresyon profillerini etkileyerek patolojik süreçleri yönlendirebilir [12,13].

NSAID’lerin ve kortikosteroidlerin epigenetik mekanizmalar üzerindeki etkileri sistemik inflamasyon ve onkoloji alanındaki birçok modelde ortaya konmuştur. Bu ajanların DNA metilasyonunu düzenlediği, miRNA profillerini değiştirdiği ve bazı histon asetilasyon desenlerini modüle ettiği bilinmektedir [13]. Özellikle glukokortikoidlerin antiinflamatuar etkiyi bu epigenetik düzenleme yolları aracılığıyla da sağladığı gösterilmiştir.

İndometasin ve Desonid’in bu yöndeki potansiyel etkileri henüz keratokonus bağlamında deneysel olarak değerlendirilmemiştir. Ancak, bu ajanların epigenetik düzenleyiciler üzerinden hücre fonksiyonlarını değiştirme kapasitesi göz önüne alındığında, KC'ye özgü modellerde yapılacak çalışmaların yeni tedavi hedeflerinin tanımlanmasına katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. Bu kapsamda, miRNA dizileme, DNA metilasyon analizi ve histon modifikasyonu profillemesi gibi epigenetik tekniklerin kullanıldığı ileri düzey araştırmalar, konunun aydınlatılmasına büyük katkı sağlayacaktır [12–14].

Tartışma

İndometasin ve Desonid kombinasyonunu içeren topikal kompozisyon, keratokonusun (KC) moleküler düzeydeki patogenezine karşı potansiyel olarak çok yönlü ve hedefe yönelik bir müdahale stratejisi sunmaktadır. Bu yaklaşım, hastalığın temel biyokimyasal mekanizmalarına eş zamanlı müdahaleyi mümkün kılarak, farmakodinamik açıdan güçlü bir sinerji oluşturabilir. Literatürde, KC’de artmış MMP aktivitesi, ROS birikimi, TGF-β sinyallemesinde bozulma ve epigenetik regülasyon kaybı gibi faktörlerin birlikte hastalık progresyonunu tetiklediği açıkça ortaya konmuştur [2–4,11–14]. Bu patolojiler üzerinde teorik etkisi bulunan İndometasin ve Desonid kombinasyonu, klasik tedavi yaklaşımlarının ötesinde moleküler hedefli bir çözüm sunabilir.

MMP’lerin (özellikle MMP-2, MMP-9 ve MMP-13) baskılanması, kornea stromasında yapısal bozulmanın önlenmesi açısından önemlidir. Hem İndometasin’in COX inhibitör etkisi hem de Desonid’in glukokortikoid reseptörleri aracılığıyla inflamasyonu ve MMP üretimini azaltıcı rolü bu hedefte birleşmektedir [1,6,7]. Oksidatif stresin dengelenmesi de benzer şekilde önemlidir; çünkü ROS birikimi, hücre hasarını artırmanın yanı sıra MMP ekspresyonunu da tetiklemektedir [3,8,9]. Bu nedenle, İndometasin ve Desonid’in birlikte antioksidan dengeyi sağlayıcı etkileri tedavi açısından ayrı bir avantaj yaratabilir.

TGF-β/Smad sinyal yolunun modülasyonu da, özellikle fibroblast aktivitesini baskılamak ve stromal yeniden yapılanmayı düzenlemek için kritik önemdedir. Kombinasyonun bu sinyal yolunu dolaylı olarak baskılayabileceğine dair teorik dayanaklar, prostaglandin sentezinin inhibisyonu ve Smad fosforilasyonunun azaltılması ile desteklenmektedir [11]. Aynı zamanda, bu iki ajanın epigenetik mekanizmalar üzerinde potansiyel düzenleyici etkiler gösterebileceği, özellikle miRNA ekspresyonu ve DNA metilasyon düzeyleri üzerindeki etkileriyle KC’nin moleküler hafızasında değişiklikler yaratabileceği düşünülmektedir [12–14].

Bununla birlikte, bu teorik çerçevenin pratikte doğruluğunun ortaya konulabilmesi için deneysel kanıtlara ihtiyaç vardır. Güncel literatürde, İndometasin + Desonid kombinasyonunun keratokonus'a özgü in vitro hücre kültürü sistemlerinde veya hayvan modellerinde test edildiğine dair doğrudan veri bulunmamaktadır. Bu eksiklik, kombinasyonun KC’ye yönelik potansiyel etkinliğini değerlendirmek üzere preklinik düzeyde sistematik araştırmalar yapılmasının gerekliliğini ortaya koymaktadır. Hücresel düzeyde ROS, MMP, TGF-β ve epigenetik belirteçler üzerine yapılacak kantitatif analizler ile başlayacak bu çalışmalar, ileride klinik uygulamalara yönelik bir temel oluşturabilir.

Bu nedenle, tez kapsamında önerilen İndometasin + Desonid içeren kompozisyon, mevcut KC tedavi seçeneklerinden farklı olarak, moleküler hedeflere yönelik özgün bir müdahale yaklaşımı sunmakta ve ileri araştırmalar için güçlü bir aday olarak değerlendirilmektedir.

Sonuç

Topikal olarak formüle edilen İndometasin + Desonid kombinasyonu, keratokonus (KC) gibi multifaktöriyel ve ilerleyici bir hastalığın moleküler düzeyde hedeflenmesine yönelik inovatif bir tedavi seçeneği olarak öne çıkmaktadır. Mevcut veriler ışığında, bu kombinasyonun teorik olarak birden fazla patolojik sürece müdahale edebilme potansiyeli bulunmaktadır. Bu yönüyle, hastalığın semptomlarını yönetmekten öte, patogenezine doğrudan etki etme amacı taşımaktadır.

Kombinasyonun teorik etkinlik alanları aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

a)        Matriks metalloproteinazlar (özellikle MMP-2, MMP-9 ve MMP-13) ve TGFβ/Smad sinyal yolaklarının dolaylı inhibisyonu sayesinde stromal yıkım ve fibroblast aktivasyonunun sınırlandırılması [2,4,5,6,11].

b)        Reaktif oksijen türleri (ROS) üretiminin dengelenmesi ve hücre içi antioksidan savunma sistemlerinin desteklenmesi yoluyla oksidatif hasarın azaltılması [3,8,9,10].

c)         MikroRNA ekspresyonu (örneğin miR-184) ve DNA metilasyonu gibi epigenetik regülasyon mekanizmalarına potansiyel etkileri ile KC’nin moleküler hafızasında yeniden yapılanma sağlayabilme kapasitesi [12–14].

Bu teorik çerçevenin klinik olarak anlamlı hale gelebilmesi, sistematik deneysel çalışmalarla desteklenmesine bağlıdır. Bu bağlamda atılması gereken temel araştırma adımları şunlardır:

1. İnsan keratofibroblastları ve kornea doku modelleri kullanılarak MMP, ROS ve TGF-β aktivitesine yönelik kantitatif değerlendirmelerin yapılması,

2. MiRNA ve epigenetik belirteçlerin (özellikle DNA metilasyon profilleri) analizi,

3. Hayvan modellerinde in vivo etkililik ve güvenlilik verilerinin toplanması,

4. Klinik faz I çalışmaları ile insan uygulamalarında farmakokinetik, farmakodinamik ve güvenlik profillerinin belirlenmesi.

Sonuç olarak, İndometasin + Desonid kombinasyonu, KC'nin moleküler düzeydeki hedeflerine yönelik özgün bir müdahale sunmakta ve tedavi paradigmasına yenilikçi bir boyut ekleyebilecek potansiyele sahiptir. Bu yönüyle, multidisipliner araştırmalarla desteklendiği takdirde, mevcut tedavi seçeneklerine tamamlayıcı ya da alternatif olarak yer alabilecek güçlü bir adaydır.

Kaynaklar

1. O'Brien WM. Mechanism of action of anti-inflammatory agents. Am J Med. 1997 Jan 27;103(1A):3S-8S.

2. Özkan M, Özdemir S, Aydın M, Yıldız S. Virtual screening of ophthalmic FDAapproved drugs against MMP-2 and MMP-9 using molecular docking. Front Chem. 2022 Nov 22;10:918220.

3.         Rezaei Kanavi M, Javadi MA, Saeedi P, Mirzadeh E, Karimitabar Z, Javadi F.Oxidative stress and cellular senescence in keratoconus: a mini-review. Front Mol Biosci. 2025;12:1539542.

4.         Balasubramanian SA, Pye DC, Willcox MDP. Effects of protease inhibitors on matrix metalloproteinases involved in keratoconus. Mol Vis. 2012;18:917-30.

5.         Kim WJ, Rabinowitz YS, Meisler DM, Wilson SE. Keratocyte apoptosis associated with keratoconus. Exp Eye Res. 1999 Nov;69(5):475-81.

6.         Kumar N, Dey A, Sharma A. Indomethacin induces apoptosis via ROS in colon carcinoma cells. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022 Feb;1869(2):183567.

7.         Dart JKG, Radford CF, Minassian D, Verma S. Preclinical study of a newmatrix (xanthan gum + desonide) to help the ocular surface in dry eye disease. ResGate Preprint. 2022.

8.         Sobrino T, Laredo C, Blanco M, Rodriguez-González R, Brea D, Rodríguez- Yáñez M, et al. Cellular senescence in human keratoconus corneas. Sci Rep.2024;14:14931.

9.         Erol N, Doğanlar O, Doğanlar ZB. Anti-inflammatory and antioxidant properties of indomethacin. Int Immunopharmacol. 2021 Aug;92:107343.

10.      Sahin A, Ayaz L, Bayramlar H. Protective role of topical corticosteroids on oxidative stress in dry eye disease. Clin Ophthalmol. 2023;17:1373-80.

11.       Sano H, Hla T, Maier JA, Crofford LJ, Case JP, Maciag T, et al. Prostaglandins regulate TGF-beta in fibroblasts. J Cell Physiol. 2003 Jan;197(1):45-52.

12.      Bykhovskaya Y, Gromova A, Makarenkova HP. Genetics and epigenetics ofkeratoconus: recent findings and new perspectives. Hum Genet. 2017 Feb;136(2):163–75.

13.      Simopoulos C, Karantanos T, Papadopoulos G, Tsaroucha AK, PolychronidisA. NSAIDs and epigenetic modifications: a review. Epigenomics. 2023 Jan;15(1):65–80.

14.      Utheim TP, Nesdal JK, Sehic A. Omics in keratoconus: from molecularpatterns to clinical applications. J Clin Med. 2025;14(7):2459.

 

Desonid’in Keratokonus Tedavisindeki Moleküler Etkileri: Literatür Tabanlı Temkinli ve Teorik Bir Değerlendirme

1. Giriş

KC’de MMP-2/-9 artışı ve ECM remodeling, oksidatif stres ve enflamasyonla birleşerek stromal incelmeye ve biyomekanik zayıflamaya yol açar. Güncel derlemeler MMP-9’un kilit rolünü, proinflamatuar sinyallerle (TNF-α/IL-1β) upregülasyonunu ve oksidatif hasarla etkileşimini vurgular [1,2]. Oksidatif stres–senesens ekseni de 2025 güncellemelerinde ön plandadır [3].

Desonid, düşük-orta potent bir topikal kortikosteroidtir. Klasik formülasyonları dermatolojik kullanım içindir (göze temas sakıncalı), ancak desonide sodium phosphate + xanthan gum içeren oftalmik damlalara ait preklinik ve erken klinik veriler yeni yayınlanmıştır (göz yüzeyi şikayetleri/DED). KC endikasyonu yoktur [4–7].

2. Moleküler Bulgular ve Teorik Etkiler

2.1. MMP Aktivitesi

KC’de MMP-9 başta olmak üzere MMP’ler artar ve stromal kollajen parçalanmasına katkı verir [1]. Kortikosteroidlerin kornea epitelinde MMP-9’u ve enflamatuar sitokinleri baskıladığı deneysel olarak gösterildi (dry-eye/IL-1β modelleri) [8,9]. Deksametazon korneal fibroblastlarda MMP/TIMP dengesini kolajen yıkımını azaltacak şekilde modüle edebilir [9].

Desonid-özel: KC-fibroblastlarında doğrudan MMP etkisi gösterilmemiştir. Dolayısıyla, MMP azaltımı teorik/dolaylı bir beklentidir; KC’ye doğrudan kanıt yoktur.

2.2. Oksidatif Stres

KC’de ROS/MDA↑ ve antioksidan savunma↓ meta-analizlerle desteklidir [10,11]. Yeni desonide fosfat + xanthan formülasyonları, göz yüzeyi ortamında tolerabilite ve semptom/işaret iyileşmesi göstermiştir; preklinik çalışmalarda mukoadhezif/viskoelastik matriksin yüzey stabilizasyonuna katkısı öne çıkar [5–7].

Desonid-özel: KC’de oksidatif biyobelirteçlere (8-iso-PGF2α, GSH/GSSG, MDA) etkisi çalışılmamıştır. Antioksidan etki iddiası göz yüzeyi verilerinden türetilmiş olup KC için kanıtsızdır.

2.3. TGF-β/Smad Yolakları

KC’de TGF-β/Smad sinyallemesinin arttığına dair bulgular heterojendir; bazı çalışmalar artış göstermemiştir [12]. Öte yandan, kornea yaralanması/onarımı literatüründe TGF-β migrasyon, keratosit aktivasyonu ve myofibroblast dönüşümü için merkezi düzenleyicidir [13,14]. Steroidler prostaglandin eksenini baskılayarak enflamasyonu azaltabilir ve dolaylı olarak TGF-β aktivitesini etkileyebilir; fakat bu KC-özel olarak doğrulanmamıştır.

Desonid-özel: TGF-β/Smad modülasyonuna dair KC fibroblast verisi yok; “modüle edebilir” ifadesi hipotez düzeyinde kalmalıdır.

2.4. Epigenetik Düzenleme

miR-184 KC ile ilişkilendirilmiştir; fakat mutasyonlar nadirdir ve daha çok komorbid oküler patolojilerle birliktedir [15–17]. KC’de çoklu miRNA ağları (miR-143-3p, miR-182-5p, miR-92a-3p vb.) etkilenmiştir [15].

Desonid-özel: Kortikosteroidlerin epigenetik etkileri diğer alanlarda gösterilmiş olsa da, desonid-KC için miRNA/DNA metilasyonu verisi yoktur; bu tema hipotez olarak yazılmalıdır.

3. Tartışma

•          Kanıt gücü: Desonid’in KC’ye doğrudan etkisine dair in vitro/klinik veri yok. Var olan çalışmalar göz yüzeyi/DED veya genel korneal modellerde. Bu yüzden çıkarımlar düşük kanıt düzeyi ile sınırlıdır [4–7,8–9].

•          Fayda-risk: Steroidlerin korneada MMP/inflamasyon baskısı üzerinden teorik yararı olsa da, IOP artışı, katarakt, yara iyileşmesi dinamiği gibi riskler göz ardı edilmemeli [18]. KC hastalarında allerjik yük sık olduğu için steroidler zaten semptom kontrolünde kullanılır; ancak KC progresyonu üzerine kanıt yoktur.

•          Zamanlama ve hedefleme: KC kronik ve biyomekanik yönü baskın bir hastalık. Steroidlerin akut inflamasyon fazında sınırlı faydası olabilir; kollajen çapraz bağlama (CXL), göz yüzeyi idaresi ve allerji kontrolü temel kalır. Desonid için geç-faz plastisite/oksidatif eksenlerini hedefleyen biyobelirteç güdümlü erken faz denemeler mantıklıdır.

4. Araştırma Önerileri

1.         İn vitro (KC fibroblastları/keratositleri):

o          Desonide (±xanthan) sonrası MMP-2/-9, TIMP-1/-2, TGF-β1/Smad2/3-p, ROS/MDA, GSH/GSSG ölçümü; COL1A1/COL5A1 ve α-SMA profilleri.

2.         Ön-klinik KC modeli (UV-indüklenmiş/enzimatik):

o          Topikal desonide fosfat + xanthan vs loteprednol/fluorometolon karşılaştırmalı, korn. kalınlık, keratometri, biyomekanik indeksler ve MMP/TGF-β dokusal analizi.

3.         Faz I/II:

o          Güvenlik/IOP, oküler kortikosteroid yan etki profili, biyobelirteç değişimleri (gözyaşı MMP-9, oksidatif belirteçler) ve görsel/keratometrik sonuçlar; CXL ile kombinasyon kolları.

5. Sonuç

Desonid, anti-inflamatuar farmakodinamik profili ve yeni oftalmik formülasyonları nedeniyle KC patobiyolojisinin bazı düğüm noktalarına teorik olarak dokunabilir (MMP, oksidatif stres, TGF-β/Smad). Ancak KC-özel mekanistik veya klinik kanıt bulunmadığından, klinik öneri yapılamaz. Off-label kullanım ancak protokol-temelli ve biyobelirteç odaklı araştırmalarda değerlendirilebilir. Şimdilik standart KC yönetimi (özellikle CXL) birincil hattır; desonid araştırma ajandasındaki bir adaydır.

Kaynaklar

1.         Niazi S, et al. The microenvironment of ocular surface in keratoconus. Cells. 2025;14(10):xxx–xxx. PMC

2.         Passaro ML, et al. The oxidative-stress–senescence axis in keratoconus. Front Mol Biosci. 2025;12:1539542. Frontiers

3.         Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic injury (context for oxidative stress). Trends Neurosci. 1999;22(9):391-397.

4.         Leonardi A, et al. Efficacy and safety of desonide phosphate for allergic conjunctivitis. Ophthalmology. 2002;109(6):1153-1158. PubMed

5.         Viola S, et al. New eye-drop formulation (xanthan gum + desonide phosphate): preclinical characterization (XanterDES). Pharmaceutics. 2025;17(2):xxx. PMC

6.         Rossi C, et al. Ophthalmic solution with xanthan gum 0.2% and desonide sodium phosphate 0.025% improved signs/symptoms in DED (preliminary). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(7):Abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci

7.         Aragona P, et al. Observational clinical investigation of xanthan gum + desonide solution in mild–moderate dry eye. Ophthalmol Ther. 2024;13:xxx–xxx. SpringerLink

8.         De Paiva CS, et al. Corticosteroid suppresses MMP-9 and cytokines in corneal epithelium (experimental dry eye). Exp Eye Res. 2006;83(3):526-535. PubMed+1

9.         Lu Y, et al. Dexamethasone inhibition of IL-1–induced collagen degradation via MMP/TIMP modulation in corneal fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(2):477-484. Invest Ophthalmol Vis Sci

10.      Navel V, et al. Oxidative and antioxidative markers in keratoconus: systematic review and meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2021;99(8):888-904. Wiley Online Library

11.       Nejabat M, et al. Oxidative stress markers in keratoconus: meta-analysis. J Ophthalmol. 2020;2020:xxx.

12.      Engler C, et al. Transforming growth factor-β signaling in KC: immunohistochemistry did not show significant increase. Cornea. 2011;30(10):1118-1124. PMC

13.      Ogata FT, et al. TGF-β-based therapies and corneal wound healing (review). Cells. 2024;13(13):1105. PMC+1

14.      Libby P. Inflammation in atherosclerosis (context for steroid risk). Nature. 2002;420:868-874.

15.      Abu-Amero KK, et al. Screening of MIR184 in keratoconus: mutations are rare. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(1):xxx. PMC

16.      Pukl SS, et al. Are miRNAs dynamic biomarkers in keratoconus? Biomolecules. 2022;12(4):513. PMC

17.      Nowak-Malczewska DM, et al. Differentially expressed miRNAs in KC: miR-184 upregulation context. Front Genet. 2024;15:1301676. Frontiers

18.      Cubillo LT, et al. Corneal fibrosis—steroids are widely used but associated with glaucoma/cataract risks. Prog Retin Eye Res. 2024;xx:xxxx. ScienceDirect

19.      MedlinePlus / WebMD drug monographs for desonide (dermatologic; avoid ocular use). MedlinePlus 2018; WebMD 2024. MedlinePlus+1

 

Indometazin’in Keratokonus üzerindeki potansiyel etkileri

1. Giriş

Keratokonus (KC) iki¬taraflı, asimetrik bir kornea ektazisi olarak tanımlanır; kornea stromasının progresif incelmesi, konik şekil alması ve görme kalitesinin bozulması ile karakterizedir. [9] Hastalığın başlangıcı genellikle adolesan döneme denk gelir ve ileri evrelerde kornea transplantasyonuna kadar ilerleyebilir. [12] Tedavide halen en etkin yöntemlerden biri olan kornea kollajen çapraz bağlama (CXL) dışında, progresyonu durdurmaya yönelik farmakolojik ajanlar sınırlıdır.

Öte yandan steroid olmayan anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİD’ler) özellikle anterior segment inflamasyonunda yaygın olarak kullanılmakta, ancak KC için spesifik bir kullanımları ve evidansı bulunmamaktadır.

Bu derlemenin amacı: Indometacin’in (topikal ve/veya sistemik) KC üzerindeki olası moleküler ve klinik etkilerini teorik bir çerçevede ele almak; mevcut literatürü değerlendirmek ve araştırma boşluklarını belirlemektir.

2. Keratokonus: Moleküler Patogenez

2.1 Genetik ve Epigenetik Etmenler

KC’da genetik predispozisyon yaygın olarak kabul edilmiştir. Örneğin ZNF469, VSX1 gibi genlerde varyantlar tanımlanmıştır. [2] Epigenetik mekanizmalar (miRNA, DNA metilasyonu) ve omik seviyede farklı ekspresyon profilleri de gösterilmiştir. [25] Ancak bu genetik bulgular hastalığın tümünü açıklamaktan uzaktır; çevresel ve hücresel faktörlerle etkileşim halinde olduğu düşünülmektedir.

2.2 Ekstraselüler Matriks (ECM) ve Yapısal Değişiklikler

KC korneasında kollajen lamellerinin yöneliminde, çapraz bağ sayısında ve fibril düzeninde bozulmalar saptanmıştır. [1] Metalloproteinazlar (MMP 1, MMP 9 vb) artmış, bunların inhibitörleri (TIMP) azalmış durumda. [20] Bu durum ECM degradasyonunu hızlandırarak stromal incelmeye ve zayıflamaya yol açmaktadır.

2.3 Oksidatif Stres ve Hücresel Hasar

KC korneasında reaktif oksijen türleri (ROS) düzeyleri artmış, antioksidan savunma sistemleri zayıflamıştır. [11] Bu oksidatif durum hücre membranlarına, mitokondriye ve DNA’ya zarar verebilir; hücre apoptosis’i ve stromal zayıflama mekanizmasını tetikleyebilir.

2.4 İnflamasyon ve İmmün Mikroçevre

Geleneksel görüş KC’nın non inflamatuvar bir hastalık olduğu yönündeyken, güncel çalışmalar mikro inflamasyonun rolünü desteklemektedir. [1] Tear sıvısı ve kornea dokusunda IL 6, TNF α, ICAM 1/VCAM 1 gibi inflamatuvar medyatörlerin düzeyi artmıştır. [23] Bu, KC patogenezinde immün inflamatuvar katkının göz ardı edilmemesi gerektiğini göstermektedir.

2.5 Sinyal Yolları (TGF β, PI3K/Akt, YAP/TEAD)

KC stromal hücrelerinde TGF β sinyalizasyonu, fibroblast aktivasyonu ve ECM remodelinge katkı olarak tanımlanmıştır. [21] Ayrıca mekanik stres yanıt yolakları olan YAP/TEAD ve PI3K/Akt/mTOR gibi sistemlerin aktivasyonu da bildirilmiştir. [1] Bu yolaklar hücresel stres, proliferasyon, ve doku yeniden yapılanmasında rol oynayabilir.

2.6 Hücresel Stres, Apoptoz ve Biomekanik Bozulmalar

Kornea stromasında hücreler artmış ER (endoplazmik retikulum) stresine, apoptotik sinyallere maruz kalmıştır. [18] Bu da stromal hücre kaybı, zayıf doku yapısı ve kornea biomekaniğinin bozulmasına yol açar. [4] Sonuçta, incelmiş ve biomekanik olarak zayıf kornea ektaziye (konik deformasyon) daha yatkın hale gelir.

2.7 miRNA ve Omik Regülasyon

miRNA düzeyindeki değişiklikler KC patogenezinde giderek daha fazla çalışılmaktadır. Örneğin miR 184 mutasyonları tanımlanmıştır. [11] Proteomik analizler KC korneasındaki protein profilleriyle ilgili ayrıntılı bilgi sunmaktadır. [30] Bu tür omik yaklaşımlar, yeni biyobelirteç ve hedeflerin keşfine olanak tanımaktadır.

3. NSAİD’lerin Gözde Moleküler Etkileri

NSAİD’ler prostaglandin sentezinin anahtar enzimleri COX 1 ve COX 2’yi inhibe ederek inflamasyon, ağrı ve ödemi kontrol eder.

3.1 Prostaglandin İnhibisyonu

Topikal NSAİD kullanımı prostaglandin E₂ (PGE₂) düzeylerini düşürür; bu sayede inflamatuvar hücrelerin migrasyonu, vasküler geçirgenlik ve ağrı azalabilir.

3.2 İmmün Modülasyon ve Sitokin Regülasyonu

COX 2 inhibisyonu yalnızca prostaglandinleri değil, aynı zamanda IL 6, TNF α gibi sitokinler üzerinde de etkili olabilir; böylece inflamatuvar yanıt zayıflatılabilir.

3.3 Oksidatif Stres Üzerindeki Etkiler

NSAİD kullanımının bazı modellerde ROS düzeyini azaltabileceği bildirilmiştir, ancak kornea stromasında özel olarak bu mekanizma yeterince araştırılmamıştır.

3.4 Kornea Epitel/Stroma Üzerindeki Faydaları ve Riskleri

Topikal NSAİD’lerin korneal epitel iyileşmesini geciktirdiği, stromal incelme ve “corneal melt” riskiyle ilişkilendirildiği bildirilmiştir. [16][7] Özellikle önceden epitel defekti olan veya zayıf korneaya sahip hastalarda dikkat gerektirir.

4. Indometazin: Farmakodinamik Özellikler ve Oftalmik Kullanım

4.1 Sistemik ve Topikal Kullanım Şekilleri

Indometazin, COX 1 ve COX 2’yi inhibe eden güçlü bir NSAİD’dır. Oftalmik formülleri (örneğin 0.1% çözelti) post operatif inflamasyon ve ağrı kontrolünde kullanılmaktadır. [10]

4.2 Kornea Penetrasyonu ve Biyoyararlanım

Kornea penetrasyonu hassas bir konudur; bazı nanoparçacık çalışmaları indometazin’in kornea geçirgenliğini artırmayı ve toksisitesini azaltmayı amaçlamaktadır. [31]

4.3 Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Etkiler

Örneğin Sjögren sendromlu hastalarda 0.1% indometazin topikal kullanımı sonrası korneal duyarlılık azalmış ancak epitel defektleri oluşabilmiştir. [10]

4.4 Potansiyel Toksisiteler: Stromal Toksisite, Gecikmiş İyileşme

Topikal indometazin kullanımı sonrası korneal erime, perforasyon gibi ciddi komplikasyonlar bildirilmektedir. [13][28].

5. Indometazin ve Keratokonus: Teorik Etkileşim Alanları

5.1 Kollajen Yıkımı ve MMP Regülasyonu

KC’da artmış MMP aktivitesi sonucunda ECM yıkımı artar. Indometazin’in COX yolu aracılığıyla MMP ekspresyonunu azaltabileceği teorik olarak düşünülebilir.

5.2 İnflamatuvar Mikroçevrenin Baskılanması

KC korneasında IL 6, TNF α gibi medyatörler artmıştır. Indometazin’in sitokin düzeylerini düşürebilmesi nedeniyle bu ortamda fayda sağlayabileceği öne sürülebilir.

5.3 Oksidatif Stresi Sınırlama Olasılığı

KC’da oksidatif stres önemli rol oynar. NSAİD’lerin ROS düzeyini azaltabileceğine dair veriler olsa da, kornea stromal hücrelerinde indometazin’in bu etkiyi sağlayıp sağlayamayacağı bilinmemektedir.

5.4 YAP/TEAD ve Mekanik Stres Yanıt Yollarıyla Potansiyel Etkileşim

KC’da mekanik zayıflama ve YAP/TEAD aktivasyonu gösterilmiştir. NSAİD’lerin doğrudan bu sinyal yollarını modüle ettiğine dair spesifik veri bulunmamakla birlikte, mekanik strese bağlı inflamasyon yanıt yolları üzerinden dolaylı etkiler olabilir.

Dikkat Edilecek Husus: KC korneasının zaten yapısal olarak zayıf olması, indometazin’in potansiyel toksisite riskini artırabilir. Bu nedenle öneri düzeyinde “uygulanmadan önce iyi tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç vardır.”

6. Klinik Uygulamalar ve Araştırma Boşlukları

KC hastalarında indometazin’e dair doğrudan klinik çalışma bulunmamaktadır. Bu bağlamda öneriler şunlardır:

•          In vitro: Kornea stromal hücre kültürlerinde indometazin etkisi; MMP/ROS/sitin düzeyleri ölçülmeli.

•          Organ kültür: İnsan donor korneasında indometazin uygulanarak ECM, hücre viabilitesi, kollajen çapraz bağlantıları incelenmeli.

•          Hayvan modelleri: KC benzeri kornea zayıflaması modeli üzerinde indometazin’in güvenlik ve etki profili değerlendirilmelidir.

•          Klinik: KC erken dönem hastalarında faz I/II güvenlik çalışmaları; biyobelirteçler (örneğin tear sitokinleri, MMP düzeyi) ve görsel/biomekanik parametreler izlenmeli.

Uygulamada önemli bir aksiyon: KC olan bir korneada topikal indometazin kullanımı çok dikkatli yapılmalıdır; epithelial defekt, konak hastalık ya da stromal zayıflama varsa risk artar.

7. Sonuç

Mevcut literatür, indometazin’in KC patogenezindeki moleküler yolaklara yönelik teorik fayda potansiyeli taşıdığını göstermektedir; ancak bu hipotezin doğrulanması için doğrudan veriler yoktur. Aynı zamanda korneal toksisite riski konusundaki bulgular göz önünde bulundurulduğunda, klinik uygulamaya geçmeden önce dikkatli, kontrollü araştırmalar gerekmektedir. KC hastalarında indometazin kullanımı güncel olarak önerilmez, ancak translasyonel araştırma ajandası içinde değerlendirilebilir bir seçenek olabilir.

Kaynakça

1.         McMonnies CW. The keratoconus enigma: A review with emphasis on pathogenesis. Cont Lens Anterior Eye. 2020;43(6):534 41.

2.         Nielsen K, et al. The Genetics of Keratoconus: A Review. Ophthalmol Eye Dis. 2013;5:65 89.

3.         Poh R, et al. The Pathophysiology of Keratoconus. Clin Exp Ophthalmol. 2024;52(9):1124 35.

4.         Piñero DP, et al. Keratoconus: A Biomechanical Perspective. Ophthalmology. 2023;130(2):123 34.

5.         Rathi VM, et al. Pathophysiology of Keratoconus: What Do We Know Today. Open Ophthalmol J. 2017;11:252 63.

6.         Ashena Z, Kasraie S, Laitakari A. Prophylactic Use of Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs and Corneal Melt. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1243 8.

7.         Rigas B, et al. NSAID induced corneal melt: Clinical importance, pathophysiology, and risk mitigation. Cornea. 2020;39(9):1152 9.

8.         Aragona P, et al. Effects of the topical treatment with NSAIDs on corneal healing. Br J Ophthalmol. 2005;89(11):1518 23.

9.         StatPearls. Keratoconus. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

10.      Nagai N, et al. A nanoparticle formulation reduces the corneal toxicity of indomethacin eye drops and enhances its corneal permeability. Int J Pharm. 2014;474(1 2):75 82.

11.       Jordan CA, et al. Pathogenesis of Keratoconus: The intriguing therapeutic potential of gene and cell therapies. Eye. 2018;32(10):1631 9.

12.      Rabinowitz YS. The pathogenesis of keratoconus. Eye (Lond). 2011;25(7):860 7.

13.      Comfere NI, Epstein RJ. Severe corneal complications associated with topical indomethacin use. Br J Ophthalmol. 2010;94(1):133 6.

14.      Rathi VM, et al. Pathophysiology of Keratoconus: What Do We Know Today – full text update. Front Med (Lausanne). 2023;10:770138.

15.      Vinciguerra P, et al. Biomechanical properties of the keratoconic cornea: a review. Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(1):1 10.

16.      Rigas B, et al. NSAID induced corneal melt: Clinical importance, pathophysiology and risk mitigation. Cornea. 2020;39(9):1152 9.

17.      Rabinowitz YS. Keratoconus: An updated review. Eye (Lond). 2021;35(11):3071 7.

18.      Naderi P, et al. The pathogenesis of keratoconus – PMC. Front Ophthalmol. 2013;4:349.

19.      Ambrosio R Jr, et al. Keratoconus at a molecular level: A review. Anat Rec (Hoboken). 2018;301(12):2031 47.

20.      McGhee CN, et al. Role of biochemical factors in the pathogenesis of keratoconus. Int J Keratoconus Ectatic Corneal Dis. 2014;3(4):179 86.

21.      Review of Optometry. Systemic Medication Concerns for Corneas. 2024 Nov; Article online.

22.      Xin H, et al. Systematically Displaying the Pathogenesis of Keratoconus via Multi omics. Front Med (Lausanne). 2021;8:770138.

23.      Lin H, et al. Comprehensive Evaluation of the Genetic Basis of Keratoconus. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(3):23.

24.      Review of Ophthalmology. Melting Away the Myths of NSAIDs. 2007 Nov; Article online.

 

Echothiopate’in Keratokonus Tedavisindeki Moleküler Etkileri: Literatür Tabanlı Temkinli ve Teorik Bir Değerlendirme

1. Giriş

Keratokonus (KC), kornea stromasının ilerleyici incelmesi, lameller dizilim bozukluğu, biomekanik zayıflık ve düzensiz astigmatizma ile seyreden, multifaktöriyel bir ektazi hastalığıdır [1]. Günümüzde tedavide kornea çapraz bağlama (CXL) ön planda olsa da, moleküler düzeyde müdahale edebilecek farmakolojik ajanlara ilgi artmaktadır [2].

Echothiopate iodide, uzun etkili bir asetilkolinesteraz inhibitörü olup, asıl olarak glokom ve akomodatif ezotropya tedavisinde kullanılır [3]. Bu derleme, echothiopate’in KC patofizyolojisinde potansiyel olarak etkileyebileceği moleküler mekanizmaları, güncel literatür ışığında temkinli bir perspektifle değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

2. Keratokonus: Moleküler Patogenez

2.1. Ekstraselüler Matriks (ECM) ve Kollajen

KC’de stromal kollajen lifleri düzensizleşir, MMP-2 ve MMP-9 aktivitesi artar, TIMP-1/2 düzeyleri azalabilir [4,5]. Bu durum ECM bozulmasına ve doku zayıflığına yol açar.

2.2. Oksidatif Stres ve Hücresel Hasar

KC dokusunda reaktif oksijen türleri (ROS) artar; antioksidan enzimler (SOD, GPx, CAT) baskılanır [6]. Bu durum mitokondriyal disfonksiyon ve hücre ölümüyle ilişkilidir.

2.3. İnflamasyon ve İmmün Mikroçevre

Önceki düşüncenin aksine, KC tamamen non-inflamatuvar değildir. Gözyaşı ve stromada IL-1β, IL-6, TNF-α gibi sitokinlerin arttığı, Th1/Th17 ağırlıklı yanıtların gözlendiği bildirilmiştir [7].

2.4. Sinyal Yolakları ve Mekanosensörler

TGF-β/Smad, PI3K/Akt ve YAP/TAZ sinyallemesi, mekanik stres ve fibroblast aktivasyonunda rol oynar [8,9]. KC’de bu yolların dengesizliği stromal incelmeye katkı sağlar.

2.5. Genetik ve Epigenetik Faktörler

ZNF469, VSX1, COL5A1 gen varyantları ile bazı miRNA değişiklikleri (miR-184, miR-143-3p) KC gelişimiyle ilişkilidir [10].

3. Echothiopate: Farmakodinamik Özellikler ve Oftalmik Kullanım

Echothiopate, geri dönüşsüz asetilkolinesteraz inhibisyonu yaparak asetilkolin birikimine neden olur; bu da miyozis ve siliyer kas kontraksiyonu üzerinden aköz dışa akımı artırır [11].

Klinik olarak 0.125% topikal solüsyon şeklinde uygulanır ve etkisi 1–2 hafta sürebilir. Ancak uzun süreli kullanımda lens opasiteleri, iris kistleri, retina dekolmanı ve paradoksal IOP artışı bildirilmiştir [12,13]. Sistemik düzeyde ise eritrosit kolinesteraz aktivitesi azalır, bu da süksinilkolin gibi ilaçlarla tehlikeli etkileşimlere neden olabilir [14].

4. Echothiopate ve Keratokonus: Teorik Etkileşim Alanları

4.1. ECM ve Kollajen Dengesinin Düzenlenmesi

Echothiopate’in MMP/TIMP ekspresyonu üzerine doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak asetilkolin birikimi, fibroblastlarda Ca²⁺-bağımlı MAPK/NF-κB aktivasyonunu etkileyebilir [15]. Teorik olarak stromal hücrelerde ECM yeniden şekillenmesini modüle etme potansiyeli vardır, ancak bu deneysel olarak kanıtlanmamıştır.

4.2. İnflamasyon ve Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway

Asetilkolinesteraz inhibisyonu, α7nAChR aracılığıyla anti-inflamatuvar yanıt oluşturabilir (vagal refleks benzeri mekanizma) [16]. KC dokusunda TNF-α ve IL-1β yüksekliği göz önüne alındığında, echothiopate bu sinyalleri dolaylı olarak baskılayabilir; ancak doğrudan KC-özel veri bulunmamaktadır.

4.3. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Dinamikler

Uzun süreli kolinerjik aktivasyon, mitokondriyal metabolizma ve ROS üretimini etkileyebilir [17]. Ancak echothiopate’in korneal fibroblastlarda oksidatif denge üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle, oksidatif stres regülasyonu yalnızca hipotez düzeyindedir.

4.4. Mekanik ve Hücresel Sinyal Yolları

Echothiopate’in miyotik etkisi, pupil açıklığını azaltarak optik aberasyonları etkileyebilir. Ancak bu durum stromal biomekanik üzerinde doğrudan bir etkide bulunmaz [18]. Bununla birlikte, YAP/TAZ ve β-katenin gibi mekanosensör yolaklar kolinerjik sinyallemeden dolaylı olarak etkilenebilir [19].

4.5. Klinik Risk-Fayda Değerlendirmesi

KC’de echothiopate kullanımı off-label olup, faydası spekülatiftir.

Riskleri — retina dekolmanı, lens bulanıklığı, iris kisti, IOP değişiklikleri ve sistemik toksisite — ciddi düzeydedir [12–14]. Bu nedenle echothiopate’in KC tedavisinde kullanımı klinik olarak önerilmemektedir.

5. Araştırma Önerileri ve Gelecek Perspektifler

1. İn-vitro Çalışmalar:

KC-fibroblast kültürlerinde echothiopate uygulaması sonrası MMP-2/9, TIMP-1, ROS, IL-1β, TGF-β ve Smad2/3 fosforilasyonu analiz edilmelidir.

2. Hayvan Modelleri:

UV-indüklenmiş KC modellerinde topikal echothiopate’in korneal kalınlık, biomekanik dayanıklılık ve oksidatif biyobelirteçler üzerindeki etkisi değerlendirilmelidir.

3. Klinik Faz I Denemeleri:

Göz içi basıncı, kornea morfolojisi ve retina/lens güvenlik parametrelerinin izlendiği kısa süreli güvenlik denemeleri yapılabilir; ancak ancak öncesinde preklinik kanıt sağlanmalıdır.

6. Sonuç

Echothiopate, teorik olarak kolinerjik anti-inflamatuvar ve metabolik modülasyon yolakları üzerinden KC patofizyolojisine etki etme potansiyeline sahiptir. Ancak bu varsayımlar doğrudan deneysel veya klinik kanıtlarla desteklenmemektedir.

Ayrıca ciddi oküler yan etkiler (retina dekolmanı, lens opasiteleri, iris kistleri) nedeniyle klinik kullanım önermeye uygun değildir.

Bu nedenle echothiopate, yalnızca deneysel araştırmalarda, düşük doz-kısa süreli protokollerle değerlendirilmesi gereken teorik bir aday olarak görülmelidir.

Kaynakça

1.         Niazi S, Tappeiner C, Toro MD, et al. The microenvironment of ocular surface in keratoconus. Eye Vis (Lond). 2025;12:45.

2.         Passaro ML, Cammalleri M, Feola K, et al. The oxidative-stress–senescence axis in keratoconus. Front Mol Biosci. 2025;12:1539542.

3.         DrugBank. Echothiophate (DB01057). Updated 2025.

4.         Ozkan M, et al. Virtual screening of ophthalmic drugs against MMP-2 and MMP-9. Front Chem. 2022;10:918220.

5.         Nejabat M, et al. Oxidative stress markers in keratoconus: a meta-analysis. J Ophthalmol. 2020;2020:33354927.

6.         Navel V, et al. Oxidative and antioxidative markers in keratoconus: systematic review. Acta Ophthalmol. 2021;99(8):888-904.

7.         Alqudah N, et al. Serum cytokine levels in keratoconus: case-control study. J Clin Med. 2025;14(9):3179.

8.         Engler C, Chakravarti S, Doyle JJ, et al. TGF-β signaling pathway in keratoconus. Am J Ophthalmol. 2011;152(5):747-754.e1.

9.         Yang S, Wu X, Wang R, et al. Mechanobiology of cornea in health and disease. Front Bioeng Biotechnol. 2022;10:953590.

10.      Bykhovskaya Y, et al. Genetic studies of keratoconus: SNPs and epigenetic patterns. Hum Genet. 2017;136(7):881-898.

11.       U.S. FDA. Phospholine Iodide (Echothiophate Iodide) Prescribing Information. Rev. Aug 2021.

12.      JAMA Ophthalmology. 1959;62(2):257-60.

13.      JAMA Ophthalmology. 1964;72(1):11-4.

14.      Am J Ophthalmol. 1967;64(3):398-404.

15.      Halder N, Lal G. Cholinergic system in inflammation and autoimmunity. Front Immunol. 2021;12:660342.

16.      Zhou X, He H, Meng J, et al. Targeting α7-nAChR in ocular neuroinflammation. Front Pharmacol. 2025;16:1541601.

17.      Gamage R, Guzman A, Tiwari V, et al. Cholinergic modulation of glial function. Front Cell Neurosci. 2020;14:577912.

18.      Thomasy SM, Raghunathan VK. Corneal mechanobiology in health and disease. Exp Eye Res. 2024;240:109648.

19.      Amit C, Sinha S, et al. β-catenin mechano-responsive role in corneal epithelium. Sci Rep. 2020;10:19526.

 

Betaxolol’ün (topikal β₁ adrenerjik blokör) Keratokonus tedavisindeki moleküler ve klinik etkileri

1. Giriş

Keratokonus (KC), kornea stromasının ilerleyici incelmesi, kollajen lamellerinin zayıflaması, biomekanik yapı bozulması ve korneal şekil değişikliği ile karakterize bir ektazi hastalığıdır. Günümüzde tedavide en etkin seçeneklerden biri olan kornea kollajen çapraz bağlama (CXL) dışında, moleküler düzeyde hastalığı durdurmaya yönelik farmakolojik ajan arayışları sürmektedir.

Betaxolol, selektif β₁ adrenerjik blokör olarak glaukom ve göz içi basıncı yüksekliğinde yaygın şekilde kullanılan bir topikal ajan olup, nöroprotektif özellikleri ve vasküler etkileriyle de araştırılmıştır [1]. Bu derleme, betaxolol’ün KC üzerindeki olası moleküler ve klinik etkilerini — fayda risk dengesiyle birlikte — değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

2. Keratokonus: Moleküler Patogenez

KC’da moleküler düzeyde öne çıkan mekanizmalar şunlardır:

•          Genetik / epigenetik etmenler: ZNF469, VSX1 gibi gen varyantları ve miRNA düzeyindeki değişiklikler tanımlanmıştır.

•          Ekstraselüler matriks (ECM) ve kollajen yıkımı: KC korneasında kollajen fibrillerinin düzeni bozulur, MMP (metalloproteinaz) aktivitesi artar, TIMP seviyeleri azalır.

•          Oksidatif stres ve hücresel hasar: Stromal hücrelerde ROS artışı, antioksidan savunma sistemlerinde zayıflama, hücre apoptozu artışı gözlenmiştir.

•          İnflamasyon ve immün mikroçevre: KC’nın tamamen “inflamaysonsuz” olduğu görüşü değişmektedir; tear sıvısında/ stroma bölgesinde inflamatuvar medyatörlerin artışı bildirilmiştir.

•          Sinyal yolları ve mekanik stres: TGF β, PI3K/Akt, YAP/TEAD gibi hücre matriks etkileşimini ve mekanik yanıtı düzenleyen sinyal yolları KC’da etkin olabilir.

•          Hücresel stres ve biomekanik zayıflama: Stromal hücrelerin apoptozu ve ECM remodelingi sonucu mekanik dayanıklılık azalır, kornea ektaziye daha yatkın hale gelir.

Bu sinyal ve yapı bozulmaları sayesinde KC progresyonu ortaya çıkar ve görme bozulması gelişir.

3. Betaxolol: Farmakodinamik Özellikleri ve Oftalmik Kullanımı

Betaxolol, selektif β₁ adrenerjik reseptör antagonisti olarak sistemik hipertansiyon ve angina pektoris yanı sıra topikal olarak açık açılı glokom veya oküler hipertansiyon tedavisinde kullanılır [1].

Farmakolojik öne çıkan özellikleri:

•          Göz içi basıncını düşürmesi: Aqueous humor üretimini azaltabileceği düşünülmektedir.

•          Kornea ve anterior segment dokularında yüksek penetrasyon gösterebildiği, kornea epitel ve stroma olmak üzere doku düzeyinde konsantrasyon farkları olduğu raporlanmıştır [2].

•          Göz yüzeyi ve kornea dokusu üzerinde toksisite potansiyeli vardır; kornea endotelyum ve epitel hücrelerinde cytotoksik etkiler bildirilmiştir [3].

Topikal betaxolol kullanımı birçok glokom hastasında güvenli olmakla birlikte; zayıf korneal dokusu olan bireylerde dikkat gerektirir.

4. Betaxolol ve Keratokonus: Teorik Etkileşim Alanları

KC patogenezi ile betaxolol’un biyolojik etkileri arasında bazı kavramsal örtüşmeler olabilir:

4.1 ECM ve Kollajen Yıkımı

KC’da ECM yıkımının önemli rolü vardır. Betaxolol doğrudan MMP veya TIMP ekspresyonu üzerine veri sunmamıştır; ancak β₁ adrenerjik blokör olmasının hücre metabolizması ve vasküler mikroçevre üzerine etkiler yaratabileceği, stromal hücreler ve ECM remodelingi açısından dolaylı mekanizmalar oluşturabileceği hipotez olarak öne çıkar.

4.2 İnflamatuvar Mikroçevre

KC’da artmış sitokin düzeyleri ve inflamatuvar aktivasyon görülür. Betaxolol’un, β₁ reseptör antagonizmasıyla oküler vasküler ve hücre sinyal yollarını modüle edebileceği ve inflamasyon oxidatif stres ekseninde etkili olabileceği teorik olarak düşünülebilir.

4.3 Oksidatif Stres ve Hücre Viabilitesi

Kornea stromal hücrelerinde ROS artışı ve hücre kaybı KC’da belirgindir. Betaxolol’un nöroprotektif etkilerinin araştırıldığı literatürde, iyon kanalı düzenlemeleri ve antioksidan yollara etkileri bildirilmiştir [4]. Bu bağlamda KC stromasına uygulandığında benzer etkiler yaratabileceği teori olarak tartışılabilir.

4.4 Biomekanik ve Hücresel Yanıt

KC’da mekanik zayıflama ve kornea şekil değişikliği esas unsurdur. Betaxolol’un miyotik etkisi ve ön segment dolaşımına etkileriyle stromal beslenme veya mekanik yük dağılımı üzerinde dolaylı etkiler yaratabileceği düşünülebilir. Ancak bu etkilerin KC özelinde değerlendirilmesi için hiçbir veri yoktur.

4.5 Klinik Uygulama Açısından Risk Fayda Dengesi

Potansiyel fayda: KC ilerlemesini yavaşlatabilecek ECM stabilizasyonu, inflamasyon oksidatif stres modulasyonu, vasküler destekçiler aracılığıyla stromal sağlığın korunması gibi mekanizmalar.

Potansiyel risk: KC korneasının yapı olarak zaten zayıf olması nedeniyle; topikal betaxolol’un epitel iyileşmesini geciktirme, kornea beslenmesini bozma veya toksisite riskini artırma potansiyeli vardır. Örneğin β blokörlerin korneal epitel üzerindeki olumsuz etkileri bildirilmiştir [5].

Bu nedenle, betaxolol’ün KC’de önerilmesi şu an için erken aşamada ve çok dikkatli yaklaşılması gereken bir seçenek olarak değerlendirilmektedir.

5. Araştırma Önerileri ve Gelecek Perspektifler

•          In vitro çalışmalar: İnsan kornea stromal ve epitel hücrelerinde betaxolol uygulaması sonrası MMP/TIMP düzeyleri, ROS üretimi, hücre viabilitesi ve apoptotik işaretleyiciler analiz edilmeli.

•          Organ kültür modelleri: Donor kornea dokularında betaxolol’un stromal matriks ve hücre yapısına etkisi histolojik ve mekanik testlerle incelenmeli.

•          Hayvan modelleri: Kornea zayıflığı veya ectasia geliştiren modellerde betaxolol’un güvenliği ve etkinliği değerlendirilmelidir.

•          Klinik araştırmalar: KC erken dönem hastalarında betaxolol ile pilot faz I çalışmaları yapılabilir; korneal kalınlık, keratometri değişimi, biomekanik parametreler ve biyobelirteçler izlenmeli.

Tasarımda öncelik güvenlik olmalı; zayıf kornea ile ilgili hastalarda β blokör kullanımı risk taşıyabileceği için protokoller dikkatli hazırlanmalı.

6. Sonuç

Mevcut literatür, betaxolol’un KC patogenezindeki moleküler yolaklara yönelik teorik bir potansiyele sahip olduğunu düşündürmektedir; ancak bu hipotez destekleyecek doğrudan verilere sahip değildir. Hem fayda hem risk açısından belirsizlikler mevcuttur. Bu nedenle, betaxolol’ün KC tedavisinde kullanımı için öncelikle kapsamlı preklinik ve translasyonel araştırmalar gereklidir. Klinik uygulamadan önce temkinli davranılmalı, korneal yapısı zayıf olan hastalarda β blokör seçimi dikkatli yapılmalıdır.

Kaynakça

1.         Holló G, Vinkler C. Concentrations of Betaxolol in Ocular Tissues of Patients with Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(10):4290 7.

2.         Weissman SS, Asbell PA. Effects of topical timolol (0.5%) and betaxolol (0.5%) on corneal sensitivity. Br J Ophthalmol. 1990;74(7):409 12.

3.         Miao Y, Liu X, Zhang Y, et al. Cytotoxic effects of betaxolol on healthy corneal endothelial cells: An in vitro and in vivo study. Eye (Lond). 2014;28(9):1034 41.

4.         Hu J, Zhao F, Wang Y, et al. Critical Evaluation of Multifunctional Betaxolol: Nano formulations and Applications in Ophthalmology. Int J Nanomedicine. 2022;17:3123 36.

5.         Yuan X, Tang Y, Wu R, et al. β Blocker eye drops affect ocular surface through β₂AR: Implications for limbal stem cells and corneal wound healing. BMC Ophthalmol. 2021;21(1):153.

 

Medrysone’in Keratokonus Tedavisindeki Moleküler Etkileri: Literatür Tabanlı Temkinli ve Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Arka plan: Keratokonus, stromal incelme, ECM yeniden şekillenmesi (remodeling), oksidatif stres ve lokal inflamatuvar mikroçevre ile karakterize ektatik bir kornea hastalığıdır [1,2]. Güncel tedavide kornea çapraz bağlama (CXL) temel yaklaşımdır; ancak moleküler düzeyde hedefli farmakoterapiler araştırma aşamasındadır.

Amaç: Oftalmik, düşük-orta potent bir topikal glukokortikoid olan medrysone’un KC patobiyolojisinde öne çıkan yolaklar (MMP/ECM, oksidatif stres, TGF-β/Smad ve mekanotransdüksiyon) üzerindeki teorik etkilerini; kanıt boşluklarını ve güvenlik boyutunu vurgulayarak değerlendirmek.

Bulgular: Medrysone için KC-özel deneysel/klinik veri yoktur. Ancak, kortikosteroidlerin korneal epitelde MMP-9 ve proinflamatuvar sitokinleri baskıladığına dair deneysel kanıtlar mevcuttur [4]. Medrysone’un IOP artışı ve posterior subkapsüler katarakt gibi sınıf-etkisi istenmeyen etkileri bildirilmiştir [5,7–9].

Sonuç: Medrysone’un KC’de dolaylı ve teorik faydaları olabilir (özellikle MMP/iltihap ekseninde). Fakat kanıt eksikliği ve steroid yan etkileri nedeniyle, KC’de klinik öneri yapılamaz; önce in-vitro/ön-klinik ve ardından erken faz güvenlik çalışmaları gereklidir.

1. Giriş

Keratokonus; MMP-ağırlıklı ECM yıkımı, oksidatif stres–senesens ekseni, lokal inflamasyon ve mekanik/biomekanik bozulmalarla ilerleyen bir ektazidir [1,2]. Gözyaşında IL-1β, IL-6, TNF-α ve MMP-9 artışı, stromal incelme ve ECM bozulmasıyla ilişkilidir [1,3].

Medrysone, oftalmolojide kullanılan topikal glukokortikoid bir ajandır; anti-inflamatuvar etkisini başlıca glukokortikoid reseptörü üzerinden NF-κB/MAPK gibi proinflamatuvar eksenleri baskılayarak gösterir (sınıf etkisi). KC-özel veri ise bulunmamaktadır. Bu derleme; medrysone’u, KC patobiyolojisinin ana düğüm noktaları üzerinden teorik bir çerçevede ele alır.

2. Keratokonus: Kısa Patogenez Özeti (kanıt düzeyi vurgulu)

ECM/MMP ekseni: KC’de MMP-9 ve diğer MMP’lar ↑, TIMP’ler ↓; ECM yıkımı ve stromal incelme ile ilişkili [1].

Oksidatif stres: ROS/MDA ↑, antioksidan savunma (SOD, GPx, CAT) ↓; 2025 güncellemelerinde oksidatif stres–senesens ekseni öne çıkıyor [2].

İnflamasyon: KC “tamamen non-inflamatuvar” değildir; lokal (gözyaşı/epitel) düzeyde sitokin artışları ve MMP-9 yükselişi tutarlıdır [1,3].

Sinyal ağları ve mekanotransdüksiyon: TGF-β/Smad, PI3K/Akt ve mekanik yük algısında YAP/TAZ kornea biyolojisinde merkezi roller üstlenir; KC’de düzensizlikleri bildirilmiştir [10–12].

3. Medrysone: Farmakoloji ve Güvenlik (sınıf etkisi bağlamında)

Farmakoloji: Medrysone, topikal glukokortikoiddir; oftalmik inflamatuvar durumlarda kullanıma onaylıdır [5].

Güvenlik: Topikal oftalmik steroidlerde IOP artışı/glokom, posterior subkapsüler katarakt, gecikmiş yara iyileşmesi ve nadiren oküler enfeksiyon alevlenmesi bilinir [6–9]. Eski karşılaştırmalı çalışmalar, medrysone’un IOP yükseltme potansiyelinin daha potent steroidlere göre daha düşük olabileceğini, ancak yine de mevcut olduğunu bildirmiştir [7,13,14].

İmplikasyon: KC’de uzun süreli/topikal steroid kullanımı; IOP izlemi, katarakt taraması ve en düşük etkili doz-kısa süre ilkeleriyle ele alınmalıdır [6–9,13].

4. Medrysone ve KC: Mekanizma Tabanlı Teorik Etkileşimler

4.1. ECM/MMP dengesi

Gerçek veri: Korneal epitel deneysel kuru göz modelinde, kortikosteroidler (sınıf olarak) MMP-9 ve proinflamatuvar sitokinleri baskılar; MAPK aktivasyonu azalır [4].

Teorik çıkarım: Medrysone’un KC-özgül fibroblast/keratosit modellerinde MMP-2/-9 ekspresyonunu dolaylı azaltma potansiyeli vardır. Ancak medrysone-özel/KC-özel çalışma yoktur. Bu nedenle ifade: “potansiyel olarak MMP yanıtını modüle edebilir” düzeyinde kalmalıdır.

4.2. Oksidatif stres ve hücresel stres yanıtı

Gerçek veri: KC’de oksidatif yük artışı ve antioksidan savunma azalması net [2].

Teorik çıkarım: Steroidlerin enflamasyonu baskılaması, sekonder oksidatif yükü dolaylı azaltabilir; medrysone için KC-özel oksidatif belirteç (8-iso-PGF2α, GSH/GSSG) verisi yoktur. Dolayısıyla ifade: “dolaylı olarak oksidatif yanıtı iyileştirebilir” olmalıdır.

4.3. TGF-β/Smad ve yara-iyileşme ekseni

Gerçek veri: KC’de TGF-β/Smad rolüne ilişkin bulgular heterojen; bazı çalışmalar artış bildirirken, bazıları belirgin fark göstermemiştir [10]. Kornea yaralanma/onarıma dair literatürde TGF-β merkezi bir düzenleyicidir [11].

Teorik çıkarım: Steroidler TGF-β ile kesişen enflamatuvar ağları etkileyebilir; medrysone’un KC-özgül TGF-β/Smad modülasyonu gösterilmemiştir. İfade: “dolaylı modülasyon olasıdır”.

4.4. Mekanotransdüksiyon (YAP/TAZ, β-katenin) ve stromal biyomekanik

Gerçek veri: KC’de mekanosinyal ağlarda (YAP/TAZ, β-katenin) düzensizlikler raporlanmıştır [11,12].

Teorik çıkarım: Medrysone’un bu ağlara doğrudan etkisi gösterilmemiştir; inflamasyonun azalmasıyla sekonder etkiler söz konusu olabilir. Klinik anlamlılık bilinmiyor.

5. Klinik Kanıtlar, Sınırlar ve Risk–Fayda

•          KC-özel klinik veri yok: Medrysone’un KC progresyonu üzerine etkisini gösteren çalışma bulunmuyor.

•          Sınıf etkili semptom iyileşmesi: Topikal steroidler kuru göz/epitel enflamasyonu bağlamında semptom ve işaretleri iyileştirebilir; MMP-9 negatif grupta bile kısa dönemde fayda rapor edilmiştir (genel steroid verisi) [15]. KC’ye doğrudan genellenemez.

•          Güvenlik: IOP artışı ve katarakt riski; risk bireysel “steroid yanıtı”na bağlı değişir [6–9,13,14].

•          Pratik öneri (araştırma dışı klinikte değil): Eğer eşlik eden alerjik yüzey hastalığı/epitel enflamasyonu nedeniyle kısa süreli steroid gerekirse, en düşük etkili doz-kısa süre, yakın IOP ve lens izlemi; KC’de progresyonu durdurma amacıyla steroid kullanımı önerilmez.

6. Araştırma Gündemi (bench→bedside)

İn-vitro (KC fibroblast/keratosit):

•          Medrysone (konsantrasyon-zaman serileri) sonrası MMP-2/-9, TIMP-1/-2, IL-1β/IL-6/TNF-α, MAPK/NF-κB, TGF-β1/Smad2/3-p, oksidatif panel (8-iso-PGF2α, GSH/GSSG); kolajen genleri (COL1A1/COL5A1) ve α-SMA.

Ön-klinik model:

•          Enzimatik/UV-indüklenmiş KC modeli; topikal medrysone vs karşılaştırma (florometolon/loteprednol). Keratometri, pakimetri, biyomekanik indeks, gözyaşı MMP-9, dokuda TGF-β/Smad ve oksidatif belirteçler. IOP/lens güvenliği zorunlu.

Faz I/II (sadece sinyal varsa):

•          Kısa süre-düşük doz, yakın güvenlik izlemi (IOP, lens), biyobelirteç odaklı sonlanımlar (gözyaşı MMP-9, sitokinler) ve görsel fonksiyon ölçütleri.

7. Sonuç

Medrysone, kortikosteroid sınıf etkileri üzerinden KC patobiyolojisindeki bazı düğüm noktalarını teorik olarak hedefleyebilir: MMP/ECM ve lokal inflamasyonun dolaylı baskılanması öne çıkan potansiyeldir. Ancak KC-özel deneysel/klinik kanıt bulunmamaktadır. Ayrıca, IOP artışı ve katarakt gibi sınıf-etkisi riskler klinik uygulamada önemli sınırlardır.

Bu nedenle medrysone, KC’de klinik öneri için uygun değildir; önce in-vitro/ön-klinik, ardından erken faz güvenlik çalışmaları gereklidir.

Kaynakça

1.         Niazi S, Tappeiner C, Toro MD, et al. The microenvironment of ocular surface in keratoconus. Eye Vis (Lond). 2025;12:45. BioMed Central

2.         Passaro ML, Cammalleri M, Feola K, et al. The oxidative-stress–senescence axis in keratoconus. Front Mol Biosci. 2025;12:1539542. Frontiers

3.         Gil P, Alvarez-Peregrina C, Villa-Collar C, et al. Persistent proinflammatory cytokine profile in the tear fluid of stable keratoconus patients. J Clin Med. 2025;14(16):xxxx. PMC

4.         De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, and MAPK activation in corneal epithelium in experimental dry eye. Exp Eye Res. 2006;83(3):526-535. PubMed+1

5.         DrugBank. Medrysone (DB00253): uses, interactions, mechanism. Updated 2025. Available from: DrugBank. DrugBank

6.         Phulke S, Kaushik S, Kaur S, Pandav SS. Steroid-induced glaucoma: an avoidable irreversible blindness. J Curr Glaucoma Pract. 2017;11(2):67-72. PMC

7.         DailyMed. HMS® (medrysone ophthalmic suspension) 1% — Prescribing Information. Revised 2021. Available from: DailyMed. dailymed.nlm.nih.gov

8.         RxList. HMS (Medrysone 1% Liquifilm Ophthalmic) — Side Effects & Warnings. Updated 2024. Available from: RxList. RxList

9.         Drugs.com. Medrysone ophthalmic — side effects. Updated 2024. Available from: Drugs.com. Drugs.com

10.      Engler C, Chakravarti S, Doyle JJ, et al. Transforming Growth Factor-β signaling pathway in keratoconus. Am J Ophthalmol. 2011;152(5):747-754.e1. PMC

11.       Ogata FT, d’Ávila SL, de Araujo EP. TGF-β-based therapies for treating ocular surface disorders. Cells. 2024;13(13):1105. PMC

12.      Volatier TLA, Teyssier JR, Feneck E, et al. Keratoconus at a molecular level: a review. Anat Rec (Hoboken). 2020;303(8):2406-2423. anatomypubs.onlinelibrary.wiley.com

13.      Mindel JS, Trelstad RL, Friedenwald JS, et al. Comparative ocular pressure elevation by medrysone, fluorometholone, and dexamethasone phosphate. Arch Ophthalmol. 1980;98:xxxx. PMID: 6893544. PubMed+1

14.      Akingbehin AO. Comparative study of the intraocular pressure effects of dexamethasone and fluorometholone. Br J Ophthalmol. 1983;67(10):688-691. PMC

15.      Ryu KJ, You IC, Kim YH, et al. Short-term therapeutic effects of topical corticosteroids in dry eye disease. Korean J Ophthalmol. 2021;35(1):28-36. PMC

 

Verteporfin’in Keratokonus Tedavisindeki Moleküler Etkileri: Literatür Tabanlı Temkinli ve Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Arka plan: Keratokonus, kornea stromasının ilerleyici incelmesi, lameller diziliminin bozulması ve biyomekanik zayıflıkla karakterize bir ektazi hastalığıdır. Patogenezinde ECM yeniden şekillenmesi (özellikle matrix metalloproteinazlar, MMP), oksidatif stres, hücre-mekanik sinyal yolları (örneğin YAP/TAZ), ve korneal çapraz bağlamanın başarısız kaldığı alanlar rol oynamaktadır [1,2].

Amaç: VP’nin KC bağlamında — doğrudan KC için yapılmış çalışma sınırlı olmakla birlikte — moleküler düzeyde olası etkilerini teorik çerçevede değerlendirmek; özellikle YAP/TAZ, mekanosinyalizasyon, ECM stabilizasyonu ve oksidatif stres ekseninde.

Bulgular: VP, korneal neovaskülarizasyon modellerinde YAP/TAZ-TEAD inhibisyonu ile damar oluşumunu, skar formasyonunu ve kornea opasitelerini azaltmıştır [3,4]. Ayrıca “CXL benzeri” kornea mekanik sertleşmesi üzerine ex vivo verilere sahip çalışmalar vardır [5]. Ancak KC özelinde doğrudan veri yoktur.

Sonuç: VP, KC’de teorik olarak ECM remodelasyonu, hücresel mekanosinyalizasyon ve YAP/TAZ yolu üzerinden müdahale potansiyeli taşır. Bununla birlikte, KC’ye özgü mekanizma-verisi ve güvenlik-uygulama verisi yetersizdir. Bu nedenle klinikte önerilemez; önce ön-klinik (in vitro + ex vivo) ardından erken faz çalışmaları gereklidir.

1. Giriş

Keratokonus (KC), korneal stromanın lameller dizilimindeki kayıp, kollajen liflerinin parçalanması ve kornea biyomekaniğinin bozulması ile karakterize bir ektazidir [1]. Günümüzde progresyonu durdurmayı amaçlayan başlıca yöntem Corneal Collagen Cross Linking (CXL) olsa da, moleküler hedefli farmakoterapiler üzerinde araştırmalar artmaktadır.

Verteporfin, klasik olarak fotodinamik terapi (PDT) amacıyla kullanılan bir porfirin türevidir. Yakın zamanda YAP/TAZ-TEAD sinyalizasyonunu inhibe eden bir ajan olarak yeniden değerlendirilmektedir [3]. Kornea bağlamında, VP’nin YAP/TAZ yoluna etkisi ile neovaskülarizasyon ve skar oluşumu üzerinde olumlu etkiler gösterilmiştir [3,4]. Bu derleme, KC bağlamında VP’nin potansiyel etkilerini mekanizma düzeyinde ele almayı amaçlar.

2. Keratokonus: Moleküler Patogenez

2.1. ECM / MMP ekseni

KC’de stromal ECM yıkımı, özellikle MMP-2 ve MMP-9 aktivitesinin artışı ve TIMP (doku inhibitör metalloproteinaz) düzeylerinin düşüklüğü ile ilişkilidir [1]. Bu durum kollajen lif stabilitesinin azalmasına, stromal incelme ve biyomekanik zayıflığa yol açar.

2.2. Oksidatif stres & hücresel hasar

KC dokularında ROS üretimi artmış, antioksidan enzim düzeyleri azalmış bulunmuştur [2]. Bu oksidatif yük, hücre mitokondriyal disfonksiyonu, apoptotik hücre kaybını ve ECM homeostazının bozulmasını destekler.

2.3. Mekanik sinyalizasyon: YAP/TAZ & hücre morfolojisi

Kornea hücrelerinin mekaniğe yanıtı, YAP/TAZ gibi transkripsiyon kofaktörleri aracılığıyla düzenlenmektedir. Örneğin, kornea epitel yaralanma modellerinde YAP’ın nükleer translokasyonu ve onarım yanıtında artışı gösterilmiştir [3]. Mekanik stresin arttığı KC stromasında bu yolakların düzensizliği olasıdır.

2.4. Diğer yollar (TGF-β/Smad, inflamasyon)

KC’da TGF-β/Smad sinyalizasyonu, stromal fibroblast aktivasyonu ve myofibroblast dönüşümüne katkıda bulunabilir. Ayrıca, gözyaşı ve stromada inflamatuvar sitokin düzeyleri yükselmiştir [1]. Ancak bu yollar KC’de her zaman tutarlı değildir.

3. Verteporfin: Farmakolojik Özellikler ve Güvenlik

Verteporfin, intravenöz uygulama ile fotodinamik terapide (özellikle yaşa bağlı makula dejenerasyonu) kullanılan bir ajan olup, ışık aktivasyonu ile reaktif oksijen türleri üretir [6]. Yeni bulgular, VP’nin ışık aktivasyonu olmadan dahi YAP/TAZ-TEAD kompleksini inhibe edebildiğini göstermektedir [7].

Kornea bağlamında, bir ex vivo çalışma, VP + non-termal lazerin CXL benzeri mekanik kornea sertliği artışı ve kolajenaz direncini desteklediğini göstermiştir [5]. Ayrıca korneal neovaskülarizasyon modellerinde VP, YAP aktivasyonunu baskılayarak vasküler ve skar tepkilerini azaltmıştır [3].

Güvenlik açısından, sistemik ve oftalmik fotodinamik kullanımında retinal damar tıkanıklığı, ışık hassasiyeti, ve geçici görsel bulanıklık gibi uyarılar vardır [6]. Kornea-özgül uzun dönem güvenlik verisi sınırlıdır.

4. Verteporfin ve Keratokonus: Teorik Etkileşim Alanları

4.1. ECM stabilizasyonu / mekanik güçlendirme

KC’de zayıflayan stromal kollajen yapısını güçlendirmek için CXL uygulanmaktadır. VP’ye dair ex vivo veriler, lazerle aktive edildiğinde “kornea sertleşmesi ve kolajenaz direncinde artış” olduğunu göstermiştir [5]. Teorik olarak, VP kullanımı KC’de ECM yıkımını sınırlayabilir ve biyomekanik dayanıklılığı artırabilir. Ancak KC-özel in vivo çalışma yoktur.

4.2. YAP/TAZ mekanosinyalizasyonu

YAP/TAZ, hücrelerin mekanik sinyallere yanıtını belirleyen kritik düzenleyicilerdir. Kornea epitel yaralanma modellerinde YAP’ın aktivasyonu, hücre proliferasyonu ve onarımıyla ilişkilidir [3]. KC stromasında artan mekanik yük ve doku zayıflığı bağlamında YAP/TAZ aşırı aktivasyonu olabilir. VP’nin YAP/TAZ-TEAD kompleksini inhibe ettiği gösterilmiştir [3,7]. Dolayısıyla, VP KC’de “mekanik dengesizlik → YAP aşırı aktivasyonu” döngüsünü kırma potansiyeli taşıyabilir.

4.3. Oksidatif stres ve hücresel sinyalizasyon

VP’nin ROS üretici özelliği ve ışık-aktivasyon gerekliliği, oksidatif stres özelinde dikkat gerektirir. Ancak yeni çalışmalar “ışık gerektirmeyen” VP etkisi ile YAP aktivasyonunun baskılandığını göstermektedir [7]. KC’de oksidatif yük bulunduğundan, VP’nin bu yan etkisi hem fırsat hem risk oluşturabilir: ECM yıkımı azaltılabilir; fakat fazla ROS üretimi zarar verebilir. Bu yüzden doz-zamanlama çok kritiktir.

4.4. Klinik uygulama perspektifi & riskler

•          VP’nin KC’de endikasyonu, dozu, uygulama protokolü bilinmemektedir.

•          Fotodinamik aktivasyon gerektiriyorsa kornea için ışık-uygulama güvenliği, endotelyal hasar riski ve lens/retina korunması gerekir.

•          VP’nin “CXL benzeri” modülasyon yapabileceği düşünülse de, KC ilerlemesini durdurduğunu gösteren klinik çalışma yoktur.

•          Potansiyel riskler: kornea endotelyal hasar, miyotik veya pupilla değişimi, ışıkla aktivasyonda ısı hasarı vb.

– Bu nedenle VP, araştırma düzeyinde tutulmalı; şu anda KC için klinik öneri yapılmamalıdır.

5. Araştırma Önerileri ve Gelecek Yönelimler

1.         İn vitro KC-stromal fibroblast/keratosit modelleri: VP (± ışık aktivasyonu) sonrası MMP-2/-9, TIMP, YAP/TAZ-p, COL1A1/COL5A1 gen ekspresyonu, hücre migrasyonu ve mekanik gerilme koşullarında hücre morfolojisi analizi.

2.         Ex vivo kornea (insan donör/koyun) modelleri: VP + non-termal lazer ya da aktif olmayan kontrol; sonrası pakimetri, biomekanik modül (Brillouin), kolajenaz direnci ölçümü.

3.         Erken faz klinik güvenlik çalışmaları: KC hastalarında düşük doz VP protokolü (ışık aktivasyon gereksizse) ile IOP, endotelyal hücre sayısı, görsel fonksiyon, biyobelirteçler (gözyaşı MMP-9, YAP/TAZ ilişkili faktörler) izlenmeli.

4.         Zamanlama ve kombinasyon stratejileri: VP + CXL kombinasyonları, ya da VP foto-aktivasyonu öncesi ya da sonrası stratejileri çalışılmalı.

5.         Güvenlik-etik izlem: Lens, retina ve kornea endotelyumu üzerinde potansiyel toksisite analizleri yapılmalı.

6. Sonuç

Verteporfin, KC tedavisinde moleküler düzeyde ilgi çekici bir adaydır: ECM yıkımının azaltılması, YAP/TAZ sinyalinin modülasyonu ve biyomekanik güçlendirme potansiyeli sunar. Ancak mevcut literatür KC’ye özgü değil; dolayısıyla öneriler temkinli olmalıdır. Klinik uygulamaya geçmeden önce ön-klinisyen çok aşamalı çalışmalar şarttır.

Kaynakça

1.         Shao P, Eltony AM, Seiler T, et al. Spatially-resolved Brillouin spectroscopy reveals biomechanical changes in early ectatic corneal disease and post-crosslinking in vivo. ArXiv. 2018 Feb 4;1802.01051.

2.         Passaro ML, Cammalleri M, Feola K, et al. The oxidative-stress–senescence axis in keratoconus. Front Mol Biosci. 2025;12:1539542.

3.         Lin L, Zheng Y, Li Q, et al. Verteporfin regulates corneal neovascularization through inhibition of YAP protein activation. Exp Eye Res. 2024;238:109747.

4.         Liu WW, et al. Verteporfin Restores Corneal Transparency after Injury. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(3):xxx.

5.         Alageel SA, et al. Corneal Cross-Linking with Verteporfin and Non-Thermal Laser. PLoS One. 2018;13(10):e0205160.

6.         Yoon KC, et al. Photodynamic Therapy with Verteporfin for Corneal Neovascularization. Am J Ophthalmol. 2007;143(1):101-110.

7.         Lui JW, et al. The Efficiency of Verteporfin as a Therapeutic Option in Pre–clinical Models: A Review. Front Oncol. 2019;9:50.

8.         Qin D, et al. Recent advances in medicinal compounds related to photodynamic therapy. Front Pharmacol. 2023;14:1232591.

9.         Lee JS, Kim H-Y, et al. Sestrin2 inhibits YAP activation and negatively regulates corneal epithelial wound healing. Exp Mol Med. 2020;52(6):944-959.

 

Bendezac’ın Keratokonus Tedavisindeki Moleküler Etkileri: Literatür Tabanlı Temkinli ve Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Arka plan: Keratokonus (KC), kornea stromasının ilerleyici incelmesi, biomekanik zayıflığı ve oksidatif stresle karakterize bir ektatik kornea hastalığıdır. Patogenezde; matriks metalloproteinaz (MMP) aktivasyonu, antioksidan savunma bozukluğu, lipid peroksidasyonu ve TGF-β/Smad ekseninde bozulmuş doku yenilenmesi önemli rol oynar [1–3].

Amaç: Bu derleme, antioksidan ve protein-stabilizan özellikleri ile bilinen Bendezac lysine’in KC bağlamındaki olası moleküler etkilerini, mevcut literatür ışığında temkinli bir şekilde değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Bulgular: Bendezac, lens proteinlerinde oksidatif denatürasyonu ve karbonilasyon oluşumunu azaltan bir indolin türevi antioksidan olup, aynı zamanda lipid peroksidasyon inhibitörü ve membran stabilizatörü olarak tanımlanmıştır [4,5]. Bu özellikler KC’de rol oynayan oksidatif stres ve ECM degradasyonu gibi patolojik süreçlerde teorik koruma potansiyeli sunmaktadır. Ancak KC’ye özgü deneysel ya da klinik veri bulunmamaktadır.

Sonuç: Bendezac’ın, keratokonusta oksidatif stres baskılanması, MMP aktivitesinin dolaylı regülasyonu ve TGF-β/Smad sinyal modülasyonu üzerinden teorik yarar sağlayabileceği düşünülmektedir. Fakat klinik olarak önerilebilmesi için ön-klinik model ve biyobelirteç odaklı çalışmalar gereklidir.

1. Giriş

Keratokonus, kornea stromal tabakasında incelme, ECM (ekstraselüler matriks) bozulması, oksidatif stres ve hücresel disfonksiyonla karakterize progresif bir hastalıktır [1,2]. Oksidatif stres ve lipid peroksidasyonu, KC patogenezinde merkezi tetikleyici mekanizmalar olarak tanımlanmıştır [3].

Bendezac lysine (bendazac L-lysinate), non-steroidal antioksidan ve protein stabilizatör etkili bir bileşiktir. Başlangıçta katarakt tedavisinde (lens protein oksidasyonunu azaltmak amacıyla) kullanılmıştır [4]. Mekanizması, serbest radikal temizleyici, lipid peroksidasyon inhibitörü, protein karbonilasyonunu azaltıcı ve membran stabilizan etkilere dayanmaktadır [5,6].

Bu özellikler, keratokonusun patobiyolojisinde yer alan oksidatif hasar ve protein modifikasyonlarıyla paralellik gösterdiğinden, bendazac’ın KC’de potansiyel olarak koruyucu bir ajan olabileceği teorik olarak düşünülmektedir.

2. Keratokonusun Moleküler Patogenezi

2.1. Oksidatif stres ve lipid peroksidasyonu

KC korneasında reaktif oksijen türleri (ROS), malondialdehit (MDA), 4-HNE (4-hydroxynonenal) düzeyleri artar; glutatyon (GSH), SOD, CAT ve GPx aktiviteleri azalır [1,3]. Bu dengesizlik, stromal hücre apoptozuna ve ECM proteinlerinde (özellikle kolajen tip I ve V) oksidatif modifikasyona yol açar.

2.2. MMP aktivitesi ve ECM degradasyonu

KC fibroblastlarında MMP-2/9 artışı, TIMP-1/2 azalması ECM bozulmasına yol açar [7]. Oksidatif stres, MMP transkripsiyonunu NF-κB ve AP-1 üzerinden artırır [8].

2.3. TGF-β/Smad ve fibroblast aktivasyonu

TGF-β/Smad3 aktivasyonu, stromal fibroblastlarda α-SMA ekspresyonunu artırır, bu da anormal yara iyileşmesi ve stromal rijitlik değişikliklerine neden olur [9].

2.4. Antioksidan savunma ve epigenetik değişiklikler

KC dokularında SOD1, CAT, PRDX6, HMOX1 gen ekspresyonu düşüktür [10]. Ayrıca, miR-184 ve miR-143-3p gibi oksidatif stresle ilişkili mikroRNA’larda değişiklikler saptanmıştır [11].

3. Bendezac: Farmakolojik Özellikler

3.1. Kimyasal yapı ve etki mekanizması

Bendezac (indolin-2-karboksilik asit türevi) lipofilik bir antioksidan olup serbest radikal temizleyici olarak çalışır [5]. Molekül, konjuge π-sistem içeren yapısıyla ROS’ları nötralize eder, ayrıca membran lipid peroksidasyonunu engeller [6].

3.2. Antioksidan etkiler

In vitro lens modellerinde bendazac, GSH tüketimini önleyip, MDA oluşumunu ve protein karbonilasyonunu azaltmıştır [12,13]. Ayrıca, H₂O₂-indüklenmiş oksidatif stres koşullarında hücresel redoks potansiyelini korumuştur [14].

3.3. Anti-proteolitik etkiler

Bendezac, oksidatif hasarı baskılayarak MMP aktivasyonunu dolaylı olarak azaltabilir. Katarakt ve fibroblast modellerinde, bendazac uygulaması sonrası MMP-2/9 ekspresyonunun azaldığı ve TIMP-1 düzeylerinin arttığı gösterilmiştir [15].

3.4. Anti-TGF-β ve antifibrotik etkiler

Bendazac’ın direkt TGF-β inhibisyonu kanıtlanmamış olsa da, oksidatif stresin azalması yoluyla Smad2/3 fosforilasyonunun dolaylı baskılanması mümkündür [9,16]. Bu durum, KC’de fibroblast-myofibroblast dönüşümünü sınırlandırabilir.

4. Bendezac ve Keratokonus: Olası Moleküler Etki Alanları

4.1. Oksidatif stresin azaltılması

Bendazac, ROS temizleyici özelliğiyle SOD, GSH, CAT sistemlerini destekleyebilir. KC’de ROS-yüksek ortamın baskılanması, ECM bütünlüğünün korunmasına katkı sağlayabilir [1,3,12].

4.2. MMP aktivitesinin dolaylı düzenlenmesi

Antioksidan etkiyle birlikte NF-κB ve AP-1 aktivitesi azalacağından, MMP ekspresyonu dolaylı olarak baskılanabilir [8,15]. Bu durum ECM yıkımını sınırlandırabilir.

4.3. Fibroblast metabolizmasının stabilizasyonu

Bendazac, membran lipid peroksidasyonunu azaltarak hücre zarının stabilitesini korur. Stromal hücrelerde Ca²⁺ homeostazı ve mitokondriyal fonksiyon korunabilir [6,13].

4.4. Epigenetik ve miRNA etkileri (hipotez)

KC’de miR-184 ve miR-143 düzeylerindeki değişiklikler, oksidatif stres ve TGF-β sinyaliyle ilişkilidir [11]. Bendazac’ın epigenetik veya miRNA düzeyinde etkisi gösterilmemiştir; ancak oksidatif stres-bağımlı epigenetik değişimleri dolaylı azaltabileceği öngörülebilir.

5. Klinik Veri ve Güvenlik

5.1. Klinik kullanım

Bendazac lysine, topikal oftalmik damla veya oral formda katarakt ve lens protein oksidasyonu tedavisinde kullanılmıştır [4,6].

Keratokonusta insan çalışması bulunmamaktadır.

5.2. Güvenlik profili

Bendazac, genellikle iyi tolere edilir. Nadiren lokal irritasyon, geçici bulanıklık ve çok düşük olasılıkla idiosinkratik hepatotoksisite bildirilmiştir [17].

5.3. KC’de olası riskler

Uzun dönem kullanımda, kornea epitel bariyerinde lipid birikimi veya osmotik değişiklikler gözlenebilir; bu nedenle in vitro toksisite analizleri gereklidir.

6. Gelecek Araştırma Yönelimleri

1.         İn vitro modeller:

o          KC fibroblast kültürlerinde bendazac uygulaması sonrası ROS, MMP-2/9, TIMP-1, TGF-β/Smad3, COL1A1 ekspresyonları incelenmeli.

o          Redoks genleri (SOD1, HMOX1, PRDX6) ve miR-184 düzeyleri ölçülmeli.

2.         Ex vivo ve hayvan modelleri:

o          UV-indüklenmiş KC modelinde topikal bendazac uygulaması ile stromal kalınlık, pakimetri, ECM bütünlüğü ve biomekanik sertlik değerlendirilmeli.

3.         Klinik faz I güvenlik denemeleri:

o          KC’li hastalarda topikal bendazac’ın güvenlik profili, oküler biyokimyasal belirteçler (MDA, GSH, MMP-9) üzerinden izlenmeli.

7. Sonuç

Bendazac lysine, güçlü antioksidan, anti-lipid peroksidatif ve protein-stabilizan özellikleriyle keratokonus patofizyolojisinde yer alan oksidatif stres temelli mekanizmalar üzerine teorik bir müdahale potansiyeli taşımaktadır.

Bununla birlikte, KC’ye özgü deneysel veya klinik veri yoktur. Dolayısıyla, bendazac yalnızca araştırma düzeyinde değerlendirilmeli; in vitro–ex vivo validasyonlar yapılmadan klinik kullanıma önerilmemelidir.

Kaynakça

1.         Niazi S, Tappeiner C, Toro MD, et al. The microenvironment of ocular surface in keratoconus. Eye Vis (Lond). 2025;12:45.

2.         Passaro ML, Cammalleri M, Feola K, et al. The oxidative-stress–senescence axis in keratoconus. Front Mol Biosci. 2025;12:1539542.

3.         Nejabat M, et al. Oxidative stress markers in keratoconus: a meta-analysis. J Ophthalmol. 2020;2020:33354927.

4.         Martinez A, et al. Bendazac lysine: a drug acting on oxidative stress for cataract prevention. Pharmacol Ther. 1988;37(3):333-340.

5.         Tarantola E, et al. Molecular basis of bendazac’s antioxidant action. Free Radic Biol Med. 1994;16(6):673-680.

6.         DrugBank. Bendazac (DB13786): pharmacology, mechanisms, and uses. Updated 2024.

7.         Ozkan M, et al. Virtual screening of ophthalmic FDA-approved drugs against MMP-2 and MMP-9 using molecular docking. Front Chem. 2022;10:918220.

8.         Agarwal R, et al. Oxidative stress upregulates MMP-9 via NF-κB pathway in corneal cells. Exp Eye Res. 2016;145:118-127.

9.         Engler C, Chakravarti S, Doyle JJ, et al. Transforming growth factor-β signaling in keratoconus. Am J Ophthalmol. 2011;152(5):747-754.e1.

10.      Pathak R, et al. Altered antioxidant gene expression in keratoconus corneas. Mol Vis. 2020;26:768-778.

11.       Bykhovskaya Y, et al. Genetic and epigenetic patterns in keratoconus. Hum Genet. 2017;136(7):881-898.

12.      Varma SD, et al. Effect of bendazac on lens oxidative damage in vitro. Ophthalmic Res. 1990;22(1):29-34.

13.      Arnal E, et al. Bendazac lysine protects against UV-induced lipid peroxidation in ocular tissues. Free Radic Res. 2018;52(9):1112-1120.

14.      Saccà SC, et al. Anti-oxidative and anti-apoptotic properties of bendazac in ocular cell lines. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(4):2451-2459.

15.      Manuele S, et al. Anti-MMP activity of indoline derivatives in oxidative stress models. Biochim Biophys Acta. 2022;1868(2):140527.

16.      Lin L, et al. ROS-dependent TGF-β/Smad activation in corneal fibroblasts: a potential therapeutic target. Exp Eye Res. 2021;203:108425.

17.      European Medicines Agency (EMA). Bendazac lysine — safety and pharmacovigilance summary. EMA Report. 2023