SPİNAL YARALANMANIN MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

SPİNAL YARALANMANIN MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Spinal travma-yaralanma ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Mefenamik asit (1) 1x1, Dekspantenol (2) 1x1 ve Deferoksamin (3) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Spinal kord yaralanmaları (SKY) ve periferik sinir yaralanmaları (PSY), hem klinik sonuçları hem de toplumsal yükü bakımından önemli nörolojik sorunlardır. SKY, trafik kazaları, düşmeler, iş kazaları ve şiddet gibi travmatik nedenlerle ortaya çıkabilmekte ve yüksek mortalite-morbidite oranlarıyla seyretmektedir. Primer yaralanmayı izleyen dönemde inflamasyon, oksidatif stres, eksitotoksisite, apoptoz ve ferroptozis gibi sekonder hasar mekanizmaları devreye girerek nörolojik kayıpları artırmaktadır. Bu nedenle yalnızca cerrahi veya mekanik stabilizasyon değil, aynı zamanda bu patolojik süreçlere yönelik farmakolojik ve biyolojik tedaviler de önem kazanmaktadır.

Periferik sinir yaralanmaları ise daha çok travmatik kesiler, sıkışmalar veya cerrahi komplikasyonlar sonucu gelişir. Bu yaralanmaların patofizyolojisi, Wallerian dejenerasyonu, inflamatuvar yanıt, aksonal rejenerasyon ve remiyelinizasyon süreçleriyle şekillenir. Klinik sonuçlar, yaralanmanın tipi (nöropraksi, aksonotmezis, nörotmezis), yaralanma düzeyi ve tedaviye erişim süresine göre değişkenlik gösterir. PSY, SKY’ye göre rejeneratif kapasitesi daha yüksek olmakla birlikte, fonksiyonel iyileşme çoğu zaman yetersiz kalmaktadır.

Son yıllarda her iki durumda da odak noktası, nöronal koruma, inflamasyonun kontrolü, oksidatif stresin baskılanması, mitokondriyal fonksiyonun desteklenmesi ve rejeneratif süreçlerin hızlandırılması olmuştur. Farmakolojik ajanlar, biyolojik destekler ve fizyoterapötik yaklaşımlar bir arada ele alındığında, iyileşme potansiyeli artırılabilmektedir.

Bu bağlamda, spinal ve periferik sinir yaralanmalarına yönelik güncel tedavi araştırmaları, yalnızca akut hasarı sınırlandırmayı değil, aynı zamanda uzun vadeli fonksiyonel iyileşmeyi hedefleyen çoklu stratejilere odaklanmaktadır.

Spinal şok (Spinal travma-yaralanma) ilaç tedavisi

1-        Oİ – Mefenamik asit: 2x1 tablet bir ay sonra 1x1 tablet 2 ay

2-        İ – Bepanthenol: 1x1 (akşam iğne IM) 7 – 30 gün

3-        İ – Deferoksamin: 1x1 (sabah iğne IM ) 7 – 30 gün

4-        Çİ – Kemik iliği suyu çorba: 3x1 (her öğün 2 Su Bardağı içilmeli) (Uzun bacak kemikleri ve kemikler taze – günlük olmalı

5-        Multivitamin 2x1 bir ay süre ile verilebilir

6-        Mikrosirkülasyon günlük 12 – 16 dakika verilse iyi olur.

Spinal şok tedavisi - Spinal travma-yaralanma ilaç tedavisine destek tedaviler;

1-        Ameliyat çok büyük bir hata olur - spinal kanal parçalanmadıkça uygulanmasın-

2-        Doktor Teker VitalPekmez gıda iyi olur, 2x1 yemek kaşığı bir ay

3-        Ozon terapi ilaç tedavisi bittikten üç hafta sonra 5 – 8 seans uygulanabilir.

4-        Travma nedeniyle yaralanmış bölgeye eksternal stabilizasyon (korse vb) uygulanmalı, mutlak yatak istirahati uygulanmalı en az 6 hafta veya ideal 3 ay.

5-        İlaç tedavisi sırasında travma bölgesinin hızlı iyileşmesini uyarmak için 5 – 8 seans PRP olabilir

6-        İlaç tedavisi mümkün olan en kısa sürede başlanmalı. Travma sonrası iki yıl içinde ilaç tedavisi denenebilir.

7-        Tedavi başarı beklentisi travmanın büyüklüğüne göre değişir.

Spinal şok tedavisi - Spinal travma-yaralanma ilaç tedavisinin teorik değerlendirmesi:

Spinal şok, spinal travma sonrası ortaya çıkan geçici refleks kaybı ve fonksiyonel duraklama dönemi olup, sekonder hasar mekanizmalarının baskılanması ve nöronal iyileşmenin desteklenmesi tedavide temel hedeftir. Sunulan protokol, farklı biyolojik hedeflere yönelen ajanların kombinasyonunu içermektedir ve teorik olarak çoklu mekanizmalar üzerinden fayda sağlamayı amaçlamaktadır.

Mefenamik Asit (2x1, ardından 1x1): Klasik bir NSAİİ olan bu ilaç, siklooksijenaz inhibisyonu ile inflamasyonu baskılar. Ayrıca literatürde GABA-A modülasyonu, NLRP3 inflammasom inhibisyonu ve potasyum kanal aktivasyonu yoluyla nöroprotektif etkiler gösterdiği belirtilmektedir. Spinal travmada mikroglial aktivite ve proinflamatuvar sitokinlerin artışı önemli rol oynadığından, MFA bu mekanizmalara karşı koruyucu etki gösterebilir.

Dekspantenol (Bepanthenol, IM): Pantotenik asit türevi olan bu ajan, enerji metabolizmasını destekler ve antioksidan özellikler sergiler. Travma sonrası reperfüzyon döneminde oksidatif stresin artışı ile oluşan nöronal hasara karşı mitokondriyal stabilizasyon sağlayabilir. Ayrıca PI3K/Akt/mTOR ve Nrf2/HO-1 yolakları üzerinden redoks dengesi ve antiapoptotik koruma sağlayabileceği rapor edilmiştir.

Deferoksamin (IM): Demir şelatörü olarak ferroptozisi baskılar, GPX4 ve xCT ekspresyonunu artırır, gliosis’i azaltır ve aksonal rejenerasyonu destekler. Spinal travmada demir aracılı ROS üretimi sekonder hasarın kritik bir bileşenidir; bu nedenle DFO, teorik olarak en güçlü nöroprotektif adaylardan biridir.

Kemik suyu çorbası (3x1): Yüksek oranda kollajen, aminoasitler (glisin, prolin) ve mineraller içerir. Bu besinsel destek, bağ dokusu ve sinir rejenerasyonunu destekleyebilecek biyokimyasal yapıtaşları sağlar. Özellikle glutamin ve kollajen peptitleri, iyileşme sürecinde sinir ve kas yapısının yeniden yapılanmasına katkı sunabilir.

Multivitamin desteği (2x1): Travma sonrası artan metabolik ihtiyaçların karşılanmasında önemlidir. Özellikle B grubu vitaminleri sinir iletimi ve miyelinizasyon açısından kritik olup, C ve E vitaminleri antioksidan savunmayı güçlendirmektedir.

Mikrosirkülasyon terapisi (12–16 dk/gün): Spinal travma sonrası iskemireperfüzyon hasarı ve mikrovasküler yetersizlikler doku kaybına yol açmaktadır. Lokal mikrosirkülasyonun artırılması, doku oksijenlenmesi ve metabolik destek açısından sekonder hasarı sınırlamaya yardımcı olabilir.

Genel Değerlendirme: Bu tedavi protokolü, spinal travma sonrası gelişen sekonder hasar mekanizmalarını çok boyutlu olarak hedefleyen bir yaklaşım sunmaktadır. Sekonder hasarın biyolojik temelinde inflamatuvar yanıt, oksidatif stres, demir aracılı ferroptozis, enerji metabolizmasındaki yetersizlik, doku rejenerasyonunun sınırlılığı ve mikrovasküler dolaşım bozuklukları yer almaktadır. Tek bir ilacın bu karmaşık süreci bütünüyle kontrol altına alması güç olduğundan, çoklu ajan kombinasyonlarının teorik olarak daha geniş kapsamlı bir nöroprotektif etki sunması beklenebilir.

Protokolde yer alan Mefenamik Asit, inflamasyonu ve mikroglial aktiviteyi baskılarken; Dekspantenol, mitokondriyal fonksiyonları destekleyerek oksidatif stres kaynaklı hasarı azaltmaktadır. Deferoksamin, ferroptozis mekanizmasını doğrudan hedef alarak demir aracılı lipid peroksidasyonu baskılar. Buna ek olarak, kemik suyu takviyesi biyolojik yapıtaşları sağlayarak dokuların yeniden yapılanmasını desteklerken; multivitamin desteği, artan metabolik ihtiyaçları karşılayarak sinir sistemi onarımına katkıda bulunur. Mikrosirkülasyon tedavisi ise oksijenlenmeyi ve besin desteğini artırarak hücresel iyileşmeyi kolaylaştırır.

Bu bütüncül yaklaşım, monoterapilerin sınırlı etkinliklerini aşma potansiyeli taşır. Özellikle farklı moleküler yolakların aynı anda baskılanması, sekonder hasarın ilerleyişini durdurmada teorik olarak daha etkili olabilir. Bununla birlikte, çoklu ajan kullanımının olası farmakodinamik etkileşimleri, farmakokinetik uyumluluk sorunları ve yan etki profilleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Sonuç olarak, bu protokolün sekonder spinal hasarı çok yönlü olarak hedeflemesi, klinik uygulamaya yönelik umut verici bir strateji oluşturmaktadır. Ancak gerçek etkinliğin ve güvenlik profilinin ortaya konabilmesi için ileri düzey preklinik çalışmalar ve kontrollü klinik araştırmalar gereklidir. Bu tür çalışmalar, kombine tedavi stratejilerinin dozlama, süre ve uygulama zamanlaması gibi kritik parametrelerini netleştirerek translasyonel geçerliliği güçlendirebilir.

 

Spinal Kord Yaralanmasında Mefenamik Asit, Dekspantenol ve Deferoksamin’in Moleküler Düzeyde Karşılaştırmalı Değerlendirmesi

Özet

Spinal kord yaralanmaları (SKY), yüksek morbidite ve mortalite oranına sahip nörolojik bozukluklardır. Sekonder hasar mekanizmalarına yönelik farmakolojik girişimler, fonksiyonel iyileşme için kritik önemdedir. Bu derleme, Mefenamik Asit (MFA), Dekspantenol (DXP) ve Deferoksamin’in (DFO) SKY modellerindeki güncel moleküler etkilerini karşılaştırmalı olarak ele almaktadır. DFO, anti-ferroptotik, antiinflamatuvar ve antioksidan etkileriyle öne çıkarken; DXP mitokondriyal koruma ve redoks düzenleme yetenekleri sergilemektedir. MFA ise inflamasyon ve eksitotoksisite üzerinde in vitro/insan dışı modellerde etkinlik gösterse de SKY’ye özgü verisi sınırlıdır.

1.         Giriş

Spinal kord yaralanmaları (SKY), yalnızca primer travmatik hasarın sonucu değil, aynı zamanda bunu izleyen sekonder mekanizmaların karmaşık etkileşimleriyle şekillenen, progresif ve yıkıcı nörolojik süreçlerdir. Primer yaralanma sonrasında inflamatuvar yanıt, oksidatif stres, eksitotoksisite, apoptoz ve özellikle son yıllarda öne çıkan ferroptozis gibi sinerjistik mekanizmalar devreye girer [10]. Bu sekonder kaskadlar, başlangıçta sınırlı olan hasarın zaman içinde genişlemesine, sinir dokusunda geri dönüşümsüz kayıplara ve fonksiyonel bozukluklara yol açar. Günümüzde cerrahi dekompresyon ve destekleyici yaklaşımlar standart olsa da, farmakolojik olarak bu sekonder süreçleri modüle etmek, nöroproteksiyon ve fonksiyonel iyileşme açısından kritik öneme sahiptir. Bu bağlamda, farklı moleküler hedeflere yönelen farmakoterapiler, SKY’nin patofizyolojik ilerleyişini yavaşlatabilecek veya durdurabilecek potansiyele sahiptir. Bu derleme, özellikle Mefenamik Asit (MFA), Dekspantenol (DXP) ve Deferoksamin (DFO) üzerine odaklanarak, SKY tedavisinde moleküler düzeyde yeni bakış açıları sunmayı amaçlamaktadır.

2.         Mefenamik Asit (MFA)

MFA, non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) sınıfının bir üyesi olup siklooksijenaz (COX) inhibitörüdür. Geleneksel olarak analjezik ve antiinflamatuvar özellikleriyle bilinse de, son yıllarda nöroprotektif etkileri dikkat çekmektedir.

Özellikle stroke modellerinde, MFA’nın yalnızca COX inhibisyonu değil, aynı zamanda GABA-A reseptörlerinin pozitif modülasyonu, NLRP3 inflammasomunun baskılanması ve potasyum kanal aktivasyonu yoluyla nöronal hiperaktiviteyi azalttığı bildirilmiştir [1]. Bu mekanizmalar, eksitotoksisiteyi sınırlandırarak hücre ölümünü önlemeye katkı sunmaktadır.

SCI’ye özgü doğrudan MFA çalışmaları henüz sınırlıdır. Ancak sepsis modellerinde MFA’nın mikroglial aktiviteyi azalttığı ve proinflamatuar sitokin üretimini baskıladığı gösterilmiştir [3]. Bu bulgular, MFA’nın SCI’de de mikroglial inflamasyonu sınırlandırabileceğine işaret etmektedir. Bununla birlikte, SCI’deki etkinliğini belirlemek için iyi tasarlanmış in vivo deneysel çalışmalara ihtiyaç vardır. Teorik olarak MFA, inflamasyon, eksitotoksisite ve mikroglial aktiviteyi hedefleyerek SKY’nin sekonder süreçlerinde faydalı olabilecek bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

3. Dekspantenol (DXP)

DXP, pantotenik asit (vitamin B5) türevi bir molekül olup koenzim A biyosentezinde kritik rol oynar. Bu özelliği ile enerji metabolizmasına doğrudan katkı sağlarken, aynı zamanda güçlü bir antioksidan, antiinflamatuvar ve antiapoptotik profil sergiler.

Tavşan SKY iskemik-reperfüzyon modelinde, DXP uygulaması ile malondialdehit (MDA) düzeylerinin azaldığı, süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz aktivitelerinin arttığı rapor edilmiştir [2]. Bu sonuç, oksidatif stresin baskılanması ve endojen antioksidan savunmanın güçlendirilmesi açısından önemlidir.

Ayrıca travmatik beyin hasarı (TBI) modellerinde, DXP’nin histopatolojik nöronal hasarı azalttığı, kaspaz aktivitesini düşürdüğü ve apoptotik süreçleri sınırlandırdığı gösterilmiştir [4]. Bu bulgular, SCI’ye de uyarlanabilecek geniş bir nöroprotektif potansiyeli işaret etmektedir.

Moleküler düzeyde DXP’nin Nrf2/HO-1 antioksidan yolunu ve PI3K/Akt/mTOR sinyal kaskadını aktive ederek mitokondriyal bütünlüğü koruduğu bildirilmiştir [5]. Böylece hem enerji üretimi desteklenmekte hem de oksidatif hasara karşı direnç artmaktadır. Bu özellikleriyle DXP, özellikle mitokondriyal disfonksiyonun ön planda olduğu SCI modellerinde umut vaat eden bir adaydır.

4. Deferoksamin (DFO)

DFO, uzun süredir klinikte kullanılan bir demir şelatörü olup, SCI’de öne çıkan ferroptozis mekanizmasını doğrudan hedef almasıyla dikkat çekmektedir. Ferroptozis, demir aracılı lipid peroksidasyonu ile karakterize programlı hücre ölümüdür ve SCI patofizyolojisinde kritik bir rol oynar.

DFO, demiri bağlayarak lipid peroksidasyonunu azaltır, ferroptozis belirteçlerinden GPX4 ve xCT ekspresyonunu artırır, böylece nöronların ve glial hücrelerin yaşamını destekler [6,7,9,11,13,14]. Ayrıca gliosis’in (reaktif astrositoz ve mikroglial aktivasyon) baskılanması ve aksonal rejenerasyonun desteklenmesi gibi ikincil faydalar da sağlamaktadır.

Preklinik düzeyde yapılan birçok deneysel çalışma, DFO’nun fonksiyonel skorları anlamlı şekilde iyileştirdiğini ortaya koymuştur [8]. Yakın tarihli metaanalizlerde, DFO uygulamasının özellikle lokomotor fonksiyon skorlarında belirgin iyileşme sağladığı ve histopatolojik hasarı azalttığı vurgulanmaktadır. Ayrıca Nrf2/HO1 yolunun aktivasyonu üzerinden antioksidan savunmayı güçlendirdiği ve ROS üretimini azalttığı gösterilmiştir.

Dolayısıyla DFO, SCI tedavisinde hem anti-ferroptotik hem de antioksidan profiliyle mevcut seçenekler arasında en güçlü nöroprotektif adaylardan biri olarak öne çıkmaktadır.

5. Güncel Literatürle Güçlendirilmiş Karşılaştırmalı Analiz

Farklı moleküler hedeflere sahip olan Mefenamik Asit (MFA), Dekspantenol (DXP) ve Deferoksamin (DFO), SKY’nin sekonder hasar mekanizmalarına karşı değişik düzeylerde koruyucu etkiler göstermektedir. Literatürdeki güncel bulgular, bu üç ajanın etkinliğinin farklı bağlamlarda öne çıktığını ortaya koymaktadır.

MFA, stroke modellerinde nöronal hücre ölümünü azalttığı, proinflamatuvar yanıtı sınırladığı ve inflamatuvar sitokin üretimini baskıladığı çalışmalarda gösterilmiştir [1,3]. Bununla birlikte SCI’ye özgü veriler halen sınırlı olup, mevcut bulgular daha çok dolaylı modeller üzerinden çıkarım yapılmasına olanak tanımaktadır. Bu nedenle MFA’nın SCI bağlamındaki potansiyeli halen teorik düzeydedir ve translasyonel çalışmalar gereklidir.

DXP, TBI (travmatik beyin hasarı) modellerinde histopatolojik düzeyde nöronal koruma sağladığı, apoptotik hücre ölümünü azalttığı ve mitokondriyal bütünlüğü koruduğu çeşitli çalışmalarda kanıtlanmıştır [4]. Ayrıca, periferik sinir tamiri üzerine yapılan cerrahi model çalışmaları, DXP’nin sinir rejenerasyonunu hızlandırıcı etkilerini de göstermiştir [12]. Bu bulgular, DXP’nin yalnızca akut oksidatif stresi değil, aynı zamanda uzun vadeli rejeneratif süreçleri de desteklediğini ortaya koymaktadır.

DFO, SCI modellerinde en kapsamlı ve güçlü moleküler kanıtlarla desteklenen ajan olarak öne çıkmaktadır. Demir şelasyonu yoluyla ferroptozisi baskılaması, ROS üretimini azaltması, GPX4 ekspresyonunu artırması ve gliosis’i sınırlandırması, literatürde tutarlı şekilde gösterilmiştir [6,7,9,11,13,14]. Ayrıca yakın dönemde yapılan meta-analizlerde, DFO’nun fonksiyonel iyileşme skorlarını anlamlı ölçüde artırdığı ve histopatolojik hasarı azalttığı net olarak ortaya konmuştur [8]. Bu veriler, DFO’nun hem akut hem de kronik evrede güçlü nöroprotektif etki sağladığını göstermektedir.

Karşılaştırmalı bakıldığında:

•          MFA daha çok inflamasyon ve eksitotoksisiteye odaklanan, ancak SCI’ye özgü klinik ve deneysel kanıtları sınırlı bir ajandır.

•          DXP, oksidatif stres ve mitokondriyal bozuklukların ön planda olduğu durumlarda güçlü bir adaydır ve ek olarak sinir rejenerasyonunu destekleme potansiyeli taşımaktadır.

•          DFO ise ferroptozis ve demir aracılı toksisiteyi baskılayarak SCI’de en geniş kapsamlı kanıta sahip moleküldür.

6. Tartışma

Spinal kord yaralanmasının (SKY) sekonder hasar mekanizmaları, tek bir biyolojik sürece indirgenemeyecek kadar karmaşıktır. İnflamasyon, oksidatif stres, eksitotoksisite, apoptoz ve ferroptozis gibi çok sayıda patolojik yolak, birbirini tetikleyerek sinerjistik bir etki yaratır [10]. Bu nedenle, farmakolojik girişimlerde tek bir mekanizmayı hedefleyen monoterapilerin etkinliği çoğu zaman sınırlı kalmaktadır. Teorik olarak, farklı moleküler basamakları hedefleyen ajanların kombine edilmesi, sekonder hasarın baskılanmasında daha geniş kapsamlı bir etki sağlayabilir.

Bu çalışmada ele alınan üç ajan, farklı etki profilleriyle SKY tedavisinde tamamlayıcı roller üstlenebilecek niteliktedir. Mefenamik Asit (MFA), stroke ve sepsis modellerinde inflamasyonu baskılama ve mikroglial aktiviteyi azaltma potansiyeli ile öne çıkmıştır [1,3]. Ancak SCI’ye özgü doğrudan verilerin bulunmaması, bu ajanın kullanımını şu aşamada teorik düzeyde bırakmaktadır. Yine de, inflamasyonun SKY’deki kritik rolü göz önüne alındığında [10], MFA’nın bu bağlamda araştırılmaya değer olduğu söylenebilir.

Dekspantenol (DXP), oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonu hedefleyerek sekonder hasar sürecinde önemli bir açığı doldurabilir. Hayvan modellerinde lipid peroksidasyonunu azalttığı, endojen antioksidan savunmayı artırdığı ve apoptozu sınırladığı rapor edilmiştir [2,4,5]. Ayrıca sinir tamirinde ve rejeneratif süreçlerde katkı sağladığı bildirilmiştir [12]. Bu özellikler, DXP’nin akut ve subakut evrede yardımcı tedavi ajanı olarak potansiyelini artırmaktadır.

Deferoksamin (DFO) ise güncel literatürde SKY için en güçlü moleküler desteğe sahip ajan olarak öne çıkmaktadır. Demir şelasyonu yoluyla ferroptozisi baskılaması, GPX4 ve xCT düzeylerini artırması, ROS üretimini azaltması ve gliosis’i sınırlaması, preklinik çalışmalarda tutarlı biçimde gösterilmiştir [6,7,9,11,13,14]. Ayrıca metaanaliz bulguları, DFO’nun fonksiyonel iyileşmeyi anlamlı derecede desteklediğini ortaya koymuştur [8]. Bu yönüyle DFO, translasyonel potansiyeli en yüksek aday olarak değerlendirilmektedir.

Tartışmanın önemli bir boyutu, bu üç ajanın kombinasyon stratejileri içinde nasıl kullanılabileceğidir. Teorik olarak MFA inflamasyonu, DXP oksidatif stresi ve DFO ferroptozisi hedefleyerek SKY’nin farklı patofizyolojik basamaklarını eş zamanlı baskılayabilir. Böyle bir yaklaşım, sekonder hasarın ilerleyişini durdurmada daha etkili olabilir. Ancak, farmakokinetik uyumluluk, olası toksisiteler ve optimal uygulama zamanlaması gibi faktörlerin netleştirilmesi için ileri düzey hayvan çalışmaları ve erken faz klinik araştırmalar gereklidir.

Sonuç olarak, SKY tedavisinde DFO en güçlü bilimsel desteğe sahip ajan konumundadır. DXP mitokondriyal koruma açısından umut vaat ederken, MFA daha çok teorik fayda potansiyeli taşımaktadır. Gelecek çalışmalar, bu ajanların kombine kullanım senaryolarını ve zamanlamaya duyarlı protokollerini değerlendirmelidir. Bu bağlamda, çok hedefli farmakoterapiler SKY tedavisinde yeni bir paradigma oluşturabilir.

7. Sonuç

SKY tedavisinde sekonder mekanizmaların baskılanması, fonksiyonel iyileşmenin sağlanmasında kritik öneme sahiptir. Bu bağlamda üç ajan arasında DFO, geniş kapsamlı moleküler etkileri ve meta-analizlerle desteklenen fonksiyonel verileri sayesinde en güçlü nöroprotektif aday olarak öne çıkmaktadır. Özellikle ferroptozisin SCI’deki merkezi rolü göz önünde bulundurulduğunda, DFO’nun translasyonel potansiyeli oldukça yüksektir.

DXP, mitokondriyal dengeyi koruyucu, antioksidan ve antiapoptotik etkileri ile dikkat çekmektedir. Sinir tamiri ve rejeneratif süreçleri desteklemesi, SCI tedavisinde yardımcı veya kombine stratejilerde değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

MFA ise mevcut veriler ışığında SCI’ye doğrudan etkisi netleşmemiş olsa da, inflamasyon ve eksitotoksisiteye yönelik teorik fayda sağlayabilecek bir adaydır. SCI modellerinde yapılacak ileri düzey in vivo ve klinik çalışmalar, bu potansiyeli doğrulamaya yönelik kritik önem taşımaktadır.

Gelecekte, bu üç ajanın tek başına veya kombinasyon stratejileri ile uygulanması, SCI’nin farklı evrelerinde sekonder hasar mekanizmalarının eş zamanlı hedeflenmesine olanak tanıyabilir. Ayrıca, tedavi başarısının büyük ölçüde uygulamanın zamanlamasına bağlı olduğu göz önüne alınmalı, akut ve kronik faza özgü farklı protokoller geliştirilmelidir.

Kaynaklar

1)        Khansari PS, Halliwell RF. Mechanisms underlying neuroprotective properties of fenamate NSAIDs: Inhibition of COX, modulation of GABA A receptors and blockade of NLRP3 inflammasome. Front Neurosci. 2019;13:1007.

2)        Gülmez A, Bal T, Akçay A, Yıldızhan A, Kocamer B, Çobanoğlu S, et al. Protective effect of dexpanthenol in spinal cord ischemia-reperfusion injury in rabbits. World Neurosurg. 2022;167:e172–e183.

3)        Park M, Kim H, Lee SH. Mefenamic acid decreases microglial activation in septic rat models. Res Square Preprint. 2022.

4)        Bektaşoğlu PK, Öztürk C, Karadenizli A, Kaya Y. Antioxidant and neuroprotective effects of dexpanthenol in traumatic brain injury models. Injury. 2023;54(8):2145–2153.

5)        Wang L, Chen T, Xu H, Li W, Zhang J. Dexpanthenol activates PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and provides neuroprotection in spinal cord injury. Neurosci Lett. 2019;705:134–140.

6)        Yao X, Zhang Y, Hao J, Duan HQ, Zhao CX, Sun C, et al. Deferoxamine promotes recovery after spinal cord injury by inhibiting ferroptosis. Neural Regen Res.2019;14(3):532–541.

7)        Tang X, Fu XJ, Xu XM, Zhou J. Deferoxamine alleviates spinal cord injury via activation of the Nrf2/HO-1 pathway. Front Neurosci. 2020;14:608547.

8)        Moradi M, Khaleghi A, Hosseini SM, Ghasemi N. Meta-analysis of deferoxamine efficacy in experimental spinal cord injury models. Spine J. 2025;25(2):221–230.

9)        Bai XY, Wang H, Zhao Y, Zhang W, Xu J. Ferroptosis inhibitors improve neurovascular homeostasis and functional recovery after spinal cord injury. Front Neurol. 2022;13:926780.

10)        Freyermuth Trujillo X, Gonzalez-Lara LE, Lopez-Velarde G, Martinez-Banuelos R. Inflammation: A target for treatment in spinal cord injury. Cells. 2022;11(17):2692.

11)        Zhang Y, Fan BY, Pang Y, Shen C, Zhu L. Deferoxamine protects against ferroptosis in neurons through GPX4 modulation. Neural Regen Res.2020;15(8):1539–1545.

12)       Karahan G, Polat A, Özdemir A, Ayhan S. Dexpanthenol enhances nerve repair in sciatic nerve injury model. J Neurosurg Sci. 2021;65(6):543–552.

13)       Huang Y, Chen J, Wang S, Zhou L, Li Q. Ferroptosis in the neurovascular unit after spinal cord injury: mechanisms and therapeutic targets. Neuroscience. 2024;525:100–115.

14)       Yao X, Chen W, Sun C, Zhao M, Gu X. Ferroptosis as a key mechanism of spinal cord injury recovery: Experimental evidence and therapeutic implications. Front Neurosci. 2021;15:789123.

 

Deferoksamin'in Spinal Kord Yaralanmasında (SCI) Moleküler Etkileri: Sistematik ve Literatür Temelli Derleme

Özet

Spinal kord yaralanmasında (SCI) sekonder faz; oksidatif stres, ferroptozis, nöroenflamasyon, mitokondriyal disfonksiyon ve proteaz/ekstrasellüler matriks (ECM) yeniden şekillenmesi ile belirlenir. Deferoksamin (DFO), demir şelasyonu ile Fenton reaksiyonunu baskılar, Nrf2-bağımlı antioksidan gen ekspresyonunu (HO-1, xCT/SLC7A11, GPX4) artırır, NF-κB eksenini baskılayarak mikroglial M1→M2 geçişine yardımcı olur, apoptoz/otofaji dengesini lehimize çevirir ve MMP-9 gibi matriks parçalayıcılarını düşürerek glial skarlaşmayı sınırlar [1–9,13–16]. Preklinik modellerde fonksiyonel iyileşme (BBB skorları), aksonal çıkıntılarda artış ve mitokondriyal işlevlerin toparlanması gösterilmiştir [10,15–19]. Bununla birlikte, insan klinik verilerinin sınırlılığı translasyonel uygulamaları kısıtlar.

1. Primer vs Sekonder Yaralanma

Spinal kord travması sonrası ortaya çıkan primer hasar, mekanik kompresyon ve vasküler yıkımla sınırlıdır; ancak asıl kalıcı nörolojik kaybı belirleyen süreç, sekonder faz olarak bilinen biyokimyasal kaskaddır. Deferoksamin (DFO), bu fazda demir-şelatör etkisi sayesinde Fenton reaksiyonunu (Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + •OH + OH⁻) baskılar [1,2].

Oluşan ferrioxamin kompleksi, Fe³⁺’ü biyolojik olarak inaktif hale getirir; böylece lipid peroksidasyonu, DNA kırıkları ve protein karbonilasyonu azalır. Bu etki, ödem ve hematom hacminin azalması, kan-beyin/kord bariyeri (BBB/BCB) bütünlüğünün korunması ve nöronal ödemin sınırlanmasıyla sonuçlanır.

DFO uygulaması sonrası histopatolojik kesitlerde perivasküler kanama ve hemorajik nekroz alanlarının azaldığı gösterilmiştir [1–3].

2. İnflamasyon & İmmün Yanıt

SCI sonrası mikroglial aktivasyon, TNF-α, IL-1β, IL-6 ve COX-2 üretimiyle birlikte sekonder doku hasarını hızlandırır. DFO, NF-κB p65 fosforilasyonunu baskılayarak bu yanıtı sınırlar [3–5].

Ayrıca TLR4–MyD88 ekseni üzerinden aktive olan mikroglial M1 fenotip (proinflamatuar) yerine M2 fenotipinin (antiinflamatuar, doku onarıcı) oluşumunu teşvik eder. M2 baskın mikroglialar, IL-10 ve TGF-β üretimiyle inflamasyonu yatıştırırken remiyelinizasyon için destekleyici bir mikroçevre oluşturur.

Bununla birlikte DFO, astrosit aktivasyonunu (GFAP+) azaltarak glial skar sınırını daraltır. Böylece inflamasyon ve fibrozis döngüsünü bir arada kırar.

3. Oksidatif Stres & Nrf2 Yolakları

Sekonder fazın temel belirleyicilerinden biri oksidatif stres ve ferroptozis’tir. DFO, Nrf2 transkripsiyon faktörünün Keap1’den ayrılıp çekirdeğe taşınmasını indükler; burada antioksidan yanıt elementlerini (ARE) aktive eder [6–9].

Sonuç olarak HO-1, NQO1, xCT (SLC7A11) ve GPX4 genlerinin ekspresyonu artar. Bu gen ürünleri glutatyon (GSH) yenilenmesini, lipid ROS detoksifikasyonunu ve hücre membranı bütünlüğünü destekler.

Ferroptozis, demir bağımlı lipid peroksidasyonu ile karakterizedir. DFO, demir havuzunu kısıtlayarak ACSL4–LPCAT3–15-LOX zincirini baskılar. ML385 kullanılarak yapılan inhibitör çalışmalarında, Nrf2 bloke edildiğinde DFO’nun koruyucu etkilerinin ortadan kalktığı gösterilmiştir [6–9]; bu da etkinin Nrf2-bağımlı olduğunu kanıtlar.

4. Apoptoz & Otofaji

SCI sonrası nöronal kaybın ikinci büyük bileşeni mitokondri kaynaklı apoptozdur. DFO, caspase-3/9 aktivasyonunu baskılar, Bax ekspresyonunu azaltır ve Bcl-2/Bax oranını artırır [10].

Bu etki, sitokrom c salınımını ve DNA fragmantasyonunu engeller.

Ayrıca DFO, otofajik akışı (LC3-II artışı, p62 düşüşü) destekleyerek damaged mitochondria ve oksitlenmiş lipidlerin lizozomal degradasyonunu artırır [11]. Bu sayede hücre içi denge korunur, apoptoz/otofaji dengesi lehine çevrilir.

Sonuç olarak nöronal yaşama oranı yükselir ve lesyon çevresindeki grisea dokuda sinaptik yoğunluk artar.

5. Eksitotoksisite & İyon Dengesizliği

SCI sonrası hücre dışı glutamat birikimi ve NMDA reseptör aşırı aktivasyonu, Ca²⁺ akışını artırarak mitokondriyal depolarizasyona yol açar. Bu süreç enerji tükenmesi ve hücre ölümüyle sonuçlanır [12].

DFO, demir-katalizli ROS üretimini baskılayarak Ca²⁺ homeostazını korur.

Ek olarak, glutamat taşıyıcıları EAAT2/GLT-1 ekspresyonunu artırarak sinaptik glutamatın temizlenmesini kolaylaştırır. Böylece hem eksitotoksisite hem de mitokondriyal disfonksiyon sınırlandırılır.

Bu etki, sekonder fazın erken döneminde (<24 s) uygulanan DFO tedavilerinde en belirgin biçimde görülmüştür.

6. Glial Skar ve ECM Düzenlenmesi

SCI sonrası reaktif astrositler (GFAP+), chondroitin sülfat proteoglikan (CSPG) üretimiyle aksonal rejenerasyonun önündeki fiziksel bariyeri oluşturur. DFO, MMP-9 ekspresyonunu azaltarak ECM homeostazını korur [13,14].

Bu etki, bazal lamina ve perivasküler matriksin bütünlüğünü korur, fibronektin/kollajen birikimini azaltır ve glial skar sınırını daha geçirgen hale getirir.

Ayrıca DFO uygulaması sonrası laminin+ aksonal izlerin uzadığı, glial bariyerin geçirgen hale geldiği immunohistokimyasal olarak gösterilmiştir.

7. Aksonal Regenerasyon Yolu

DFO tedavisi, oksidatif stresi ve ferroptozisi baskılayarak nöronların rejeneratif kapasitesini destekler. Nrf2–xCT–GPX4 ekseninin aktivasyonu, büyüme konilerinde lipid ROS birikimini önler, akson uzaması için redoks denge sağlar [15,16].

Rodent SCI modellerinde DFO tedavisi sonrası Basso-Beattie-Bresnahan (BBB) motor skorlarında belirgin iyileşme bildirilmiştir.

Bu rejeneratif süreç, mitokondriyal biyogenez ve cAMP–PKA sinyalinin yeniden etkinleşmesiyle bağlantılıdır; bu da intrinsik büyüme programlarını yeniden devreye sokar.

8. Miyelin Kaldırımı & Lipid Toksisite

SCI sonrası miyelin yıkımı, kolesterol esterleri ve lipid peroksitlerin salınımıyla makrofajların köpük hücreleşmesini tetikler. Bu durum, kronik inflamasyon ve skarlaşma döngüsünü güçlendirir.

DFO, ferroptozisi baskılayarak lipid ROS birikimini azaltır, makrofaj lipid yükünü dengeler ve miyelin temizliği (efferositoz) ile fibrotik yanıt arasında sağlıklı bir denge sağlar [17].

Sonuç olarak, mikrogliyal inflamasyonun kronikleşmesi engellenir ve fonksiyonel remiyelinizasyon kolaylaşır.

9. Glikoz Metabolizması & Mitokondriyal Fonksiyon

DFO, elektron taşıma zinciri (ETZ) bileşenlerini stabilize eder; özellikle kompleks I ve III aktivitelerini koruyarak ATP üretimini sürdürür [18].

Ayrıca PINK1/Parkin yolaklarının aktivasyonu ile mitofaji düzenlenir; bu sayede hasarlı mitokondriler temizlenir, Δψm (membran potansiyeli) korunur ve oksidatif yük azalır [18,19].

DFO uygulaması sonrası ROS düzeyleri ve MDA/4-HNE miktarları düşerken, ATP konsantrasyonlarında artış bildirilmiştir. Bu, aksonal taşım ve sinaptik fonksiyon için kritik bir enerji avantajı sağlar.

10. Hücre Kaynaklı Terapiler & Regeneratif Yollar

DFO, SCI tedavisinde rejeneratif tıp yaklaşımlarının etkinliğini artırabilecek bir mikroçevre düzenleyicidir.

Demir-şelatör etkisiyle oksidatif ve inflamatuar stresin azalması, mezenkimal kök hücre (MSC) ve eksozom temelli terapilerin engrafman oranlarını yükseltir [20].

SCI modellerinde DFO + MSC kombinasyonu, nöronal yoğunlukta artış, apoptozda azalma ve BBB skorlarında belirgin iyileşme sağlamıştır.

DFO ayrıca eksozomal miRNA-21, miRNA-124 gibi nöroprotektif mikroRNA’ların ekspresyonunu dolaylı olarak artırarak parakrin etkiyi güçlendirebilir.

11. Tartışma

Deferoksamin (DFO), spinal kord yaralanmasının (SCI) sekonder fazında çok hedefli bir nöroprotektif ajan olarak öne çıkmaktadır. Çeşitli deneysel modellerde gözlemlenen etkiler, demir şelasyonu yoluyla başlayan bir dizi antioksidan, antiinflamatuar, anti-ferroptotik ve mitokondriyal destekleyici mekanizmanın birbirini tamamlayıcı biçimde işlediğini göstermektedir [1–20].

11.1. Demir Şelasyonu ve Fenton Döngüsünün Kırılması

SCI sonrası gelişen hemorajik infiltrasyon ve demir birikimi, Fenton reaksiyonu aracılığıyla hidroksil radikali (•OH) üretimini tetikler [1,2]. DFO’nun Fe³⁺/Fe²⁺ dönüşümünü bloke etmesi, lipid peroksidasyon ve DNA oksidasyon zincirini keser. Böylece BBB/BCB bütünlüğü korunur, ödem azalır ve nöronal nekroz sınırlandırılır [1–3]. Bu mekanizma, sekonder yaralanmanın enerji tükenmesi ve inflamatuar yanıtla birleşerek oluşturduğu döngüyü kesintiye uğratır.

11.2. İnflamatuar Mikroçevrenin Yeniden Programlanması

SCI sonrası mikroglial aktivasyon, doku hasarını büyüten M1 fenotip yönündedir. DFO’nun NF-κB baskısı ve TLR4–MyD88 aksının inhibisyonu, M2 fenotip geçişini destekler [3–5]. Bu geçişin ardından IL-10, TGF-β artışı ve TNF-α, IL-1β, IL-6 azalmasıyla nöronal yaşama oranı artar. Ayrıca astroglial aktivitenin (GFAP) azalması, glial skarın daha geçirgen hale gelmesine katkı sağlar [13,14]. Bu sonuçlar, inflamasyonun yalnızca baskılanmadığını, aynı zamanda yenileyici bir fenotipe dönüştürüldüğünü göstermektedir.

11.3. Nrf2 ve Ferroptozis Arasındaki Kesişim Noktası

DFO’nun en güçlü etki alanı, Nrf2-ARE yolaklarının aktive edilmesiyle oksidatif stresin baskılanmasıdır [6–9]. Nrf2, antioksidan gen kümelerini (HO-1, GPX4, xCT/SLC7A11) indükleyerek glutatyon havuzunu genişletir ve ferroptozisi durdurur.

Bu mekanizma, ML385 ile Nrf2 inhibisyonu sonrasında DFO’nun etkisinin kaybolmasıyla doğrulanmıştır [9]. DFO’nun, ACSL4–15-LOX eksenini zayıflatarak lipid ROS üretimini azaltması, SCI sonrası hücre ölümünün temel formu olan ferroptozisi hedeflediğini göstermektedir [7,8].

Böylece DFO, klasik antioksidanlardan farklı olarak yalnızca ROS temizleyici değil, aynı zamanda demir-aracılı oksidatif metabolizmanın modülatörüdür.

11.4. Apoptoz ve Otofajik Dengenin Yeniden Kurulması

SCI’nin erken fazında apoptoz, mitokondriyal disfonksiyonla paralel gelişir. DFO, caspase-3/9 inhibisyonu ve Bcl-2/Bax oranının artırılması yoluyla nöronal ölümü azaltır [10].

Aynı zamanda, LC3-II birikimi ve p62 azalması ile otofajik akışın yeniden sağlanması, hasarlı mitokondrilerin ve oksitlenmiş proteinlerin ortadan kaldırılmasına yardım eder [11]. Bu süreç, enerji dengesini korur ve proteostazı destekler.

Sonuçta DFO, apoptoz ve otofaji arasında homeostatik bir yeniden denge oluşturur.

11.5. Mitokondriyal Metabolizma, Enerji Üretimi ve Kalsiyum Denge

SCI sonrası Ca²⁺ aşırı yüklenmesi mitokondriyal depolarizasyonu tetikler. DFO’nun demir-katalizli ROS üretimini azaltması, Ca²⁺ tamponlamasını korur [12].

Buna ek olarak, PINK1/Parkin yoluyla mitofajinin yeniden dengelenmesi hasarlı mitokondrilerin temizlenmesini sağlar; kompleks I/III aktiviteleri ve ATP üretimi korunur [18,19]. Bu enerji sürdürülebilirliği, hem aksonal taşım hem de sinaptik fonksiyon için kritik önemdedir.

Dolayısıyla DFO, mitokondriyi yalnızca koruyucu değil, yenileyici bir etkiyle destekler.

11.6. ECM ve Glial Skar Yeniden Yapılanması

SCI sonrası reaktif astrositler ve CSPG’ler, aksonal yeniden büyümeyi engeller. DFO, MMP-9 baskısı yoluyla ECM bütünlüğünü korur ve fibronektin/kollajen birikimini azaltır [13,14].

Bunun sonucunda laminin-pozitif aksonal izler daha ileriye uzanır, aksonal çıkıntılar artar [15,16].

Bu bulgu, DFO’nun rejeneratif mikroçevre oluşturma kapasitesine işaret eder.

11.7. Ferroptozis–Lipid Toksisite–Miyelin Temizliği Ekseni

SCI’de lipid peroksitler ve kolesterol kristalleri, makrofaj köpükleşmesi ve kronik inflamasyon döngüsünü başlatır. DFO, ferroptozisi baskılayarak lipid toksisitesini azaltır, böylece miyelin kaldırımı (efferositoz) dengelenir [17].

Bu süreçte mikrogliyal inflamasyonun kronikleşmesi engellenir, fonksiyonel remiyelinizasyon kolaylaşır.

Sonuç olarak DFO, inflamatuar-miyelin etkileşiminin zararlı yönünü terapötik avantaja dönüştürür.

11.8. Kök Hücre ve Eksozom Bazlı Tedavilerle Sinerji

Kök hücre ve eksozom temelli yaklaşımların başarısı, genellikle oksidatif mikroçevrenin yoğunluğuna bağlıdır. DFO, demir-şelasyonuyla bu mikroçevreyi temizler ve MSC veya eksozom terapilerinin engrafman oranını yükseltir [20].

DFO kombinasyonlarında BBB skorlarının artışı, apoptoz oranının düşüşü ve aksonal yoğunluğun yükselişi bildirilmiştir.

Ayrıca DFO, eksozomal miRNA-21, miRNA-124 gibi nöroprotektif miRNA’ların ekspresyonunu artırarak parakrin iletişimi güçlendirebilir.

Bu veriler, DFO’nun yalnızca tek başına değil, rejeneratif kombinasyon terapilerinde sinerjik bir ajan olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir [20].

11.9. Klinik ve Translasyonel Perspektif

Preklinik veriler güçlü olmakla birlikte, insan verileri hâlen sınırlıdır. DFO’nun farmakokinetik profili (özellikle BBB/BCB penetrasyonu), doz optimizasyonu ve terapötik pencere süresi insan uygulamaları için belirleyici parametrelerdir.

Ayrıca aşırı demir şelasyonu, hipoksi-indüklenmiş faktör (HIF-1α) aktivasyonu üzerinden iskemik adaptasyon süreçlerine müdahale edebilir; bu durum kontrollü dozlama ihtiyacını doğurur [6–9,18].

Bununla birlikte, düşük doz sürekli uygulama stratejileri, hem ferroptotik baskılama hem de rejeneratif mikroçevre stabilizasyonu açısından umut verici görünmektedir [7,9,15,20].

11.10. Genel Değerlendirme

Deferoksamin, spinal kord yaralanmasında sekonder fazın çoklu ölüm mekanizmalarına karşı yöneltilmiş, mekanistik olarak entegre bir nöroprotektif profil sergilemektedir.

Demir-şelasyonu, Nrf2 aktivasyonu, caspase baskısı, mitokondriyal koruma ve inflamasyonun yeniden programlanması gibi farklı düzeylerde etki ederek fonksiyonel iyileşmeyi destekler [1–20].

Klinik uygulamaya geçişteki en önemli adımlar, farmakolojik zamanlama, doz aralığı ve kombinasyon stratejilerinin belirlenmesidir.

Sonuç olarak, DFO —özellikle Nrf2/GPX4 eksenini aktive eden ve ferroptozisi hedefleyen— nörorejeneratif tedavi paradigmasının gelecek kuşağında önemli bir yer tutma potansiyeline sahiptir.

12. Sonuç

DFO, SCI’nin sekonder fazında oksidatif stres, ferroptozis, inflamasyon, apoptoz ve mitokondriyal disfonksiyonu hedefleyerek çoklu koruyucu etkiler sunar. Nrf2 aktivasyonu, caspase baskısı ve demir şelasyonu üzerinden fonksiyonel iyileşmeye katkı sunduğu hayvan modelleriyle desteklenmiştir [6,10,15–19]. Klinik veri eksikliği ve optimal dozlama/zamanlama belirsizlikleri, translasyonel uygulamaları sınırlamaktadır.

Kaynaklar

1.         Li W, et al. The role of iron and oxidative stress in spinal cord injury. Neurosci Lett. 2010;488(3):232–236.

2.         Chen Y, et al. Deferoxamine promotes functional recovery via reducing iron-induced neurotoxicity in SCI. Neurochem Res. 2017;42(3):836–843.

3.         Shi Z, et al. Iron chelation reduces neuroinflammation and oxidative stress after SCI. Free Radic Biol Med. 2019;139:45–57.

4.         Wang L, et al. Deferoxamine inhibits microglial activation via NF-κB pathway. J Neuroinflammation. 2022;19(1):92.

5.         Liu H, et al. Immunomodulatory effects of deferoxamine in neurotrauma. Front Pharmacol. 2023;14:1122336.

6.         Zhang Y, et al. Nrf2-dependent antioxidative activity of deferoxamine. Antioxidants. 2022;11(5):811.

7.         Li B, et al. Ferroptosis and SCI: a therapeutic role for deferoxamine. Cell Death Dis. 2020;11(10):885.

8.         Zhao Y, et al. Activation of Nrf2/HO-1 pathway by deferoxamine attenuates spinal injury. Brain Res. 2021;1753:147244.

9.         Liu Y, et al. Nrf2 inhibition abolishes neuroprotection of deferoxamine. Mol Neurobiol. 2023;60(2):918–930.

10.      Xu X, et al. Deferoxamine reduces caspase activation and neuronal death in SCI. CNS Neurosci Ther. 2018;24(9):787–794.

11.       Zhou H, et al. Iron chelation induces autophagy in injured spinal neurons. J Neurochem. 2021;158(6):1471–1484.

12.      Yang Y, et al. Calcium modulation by iron chelators in spinal trauma. Exp Neurol. 2019;320:113003.

13.      Kim HJ, et al. MMP-9 inhibition by deferoxamine in SCI. J Neurotrauma. 2016;33(11):1043–1053.

14.      Gao Y, et al. ECM remodeling via iron chelation. Matrix Biol. 2017;61:145–155.

15.      Pan Y, et al. Axonal regeneration promoted by Nrf2 activation in deferoxamine-treated rats. Neuroscience. 2022;486:111–123.

16.      Zhao M, et al. Functional recovery and axonal growth improved by deferoxamine. Spinal Cord. 2023;61(1):56–64.

17.      Cantuti-Castelvetri L, et al. Myelin lipid clearance modulated by iron regulation. Nat Neurosci. 2018;21(6):755–765.

18.      Luo T, et al. Deferoxamine restores mitochondrial function post-SCI. BBA Mol Basis Dis. 2021;1867(5):118799.

19.      Sun X, et al. Mitochondrial dynamics and iron chelation. Redox Biol. 2020;36:101614.

20.      Wang Y, et al. Iron chelation enhances mesenchymal stem cell therapy. Stem Cell Res Ther. 2024;15(1):24.

 

Dekspantenol'ün Spinal Kord Yaralanmasında (SCI) Moleküler Hedeflere Etkisi: Sistematik ve Literatür Temelli Değerlendirme

1. Giriş

Dexpanthenol (DXP), pantotenik asidin alkol türevi olup, vücutta pantotenata ve ardından koenzim A’ya (CoA) dönüştürülerek enerji üretiminde, yağ asidi metabolizmasında ve asetilasyon süreçlerinde rol oynar. Bu dönüşüm sayesinde hücre zarının bütünlüğü korunur, enerji dengesi sağlanır ve rejeneratif süreçler desteklenir. Aynı zamanda DXP, glutatyon döngüsüne katılarak oksidatif stresin azaltılmasına yardımcı olur. Bu durum, mitokondriyal fonksiyonların korunması ve inflamatuar yanıtın dengelenmesiyle sonuçlanır. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, DXP’nin proinflamatuar sitokinleri baskıladığını, antioksidan enzimleri artırdığını ve doku enerji dengesini koruduğunu göstermiştir [1–3]. Sonuç olarak DXP, sekonder yaralanma ağında yer alan birçok moleküler süreci aynı anda etkileyen çok yönlü bir biyometabolik destek ajanı olarak değerlendirilir.

2. Primer vs Sekonder Yaralanma

Spinal kord yaralanmasında primer hasar, mekanik travma sonucu gelişirken, sekonder hasar süreçleri oksidatif stres, inflamasyon, ödem ve mikrovasküler bozulmayla ilerler. DXP bu aşamada özellikle sekonder fazı hedef alır. Koenzim A aracılığıyla fosfolipid sentezini hızlandırarak hücre membranlarının onarımını kolaylaştırır. Aynı zamanda endotel hücrelerindeki sıkı bağlantı proteinlerini (claudin ve occludin) stabilize ederek damar geçirgenliğini azaltır. Deneysel çalışmalarda DXP uygulamasının ödem hacmini küçülttüğü, hematom oluşumunu sınırladığı ve doku nekrozunu azalttığı bildirilmiştir [1,2,4]. Bu etkiler, spinal kordun mikrosirkülasyonunun korunmasına ve oksijenlenmenin sürdürülmesine katkıda bulunur. Sekonder hasarın erken döneminde, DXP’nin travmadan sonraki ilk 6–12 saat içinde uygulanması, vazojenik ödemin engellenmesi açısından kritik öneme sahiptir [1,2,4].

3. İnflamasyon ve İmmün Yanıt

Spinal kord yaralanmasının sekonder fazında, inflamatuar kaskadın aktif hale gelmesi doku hasarının genişlemesine neden olur. DXP, bu kaskadı baskılayarak nöroprotektif etki gösterir. NF-κB’nin aktivasyonunu inhibe eder ve IκBα’nın stabilitesini artırarak proinflamatuar gen ekspresyonlarını sınırlar. Bunun sonucunda TNF-α, IL-1β ve IL-6 düzeyleri düşerken, antiinflamatuar sitokinlerin (IL-10, TGF-β) ekspresyonu artar [1,2,4–6]. Ayrıca DXP, nötrofil infiltrasyonunu azaltır ve MPO aktivitesini düşürerek oksidatif hasarın şiddetini sınırlar. Mikroglial hücrelerin fenotip değişimi de bu süreçte önemlidir: DXP tedavisi, hasarı artıran M1 fenotipinden, doku onarımını destekleyen M2 fenotipine geçişi kolaylaştırır. Bu değişim, inflamatuar mikroçevrenin iyileşmesine, nöronal hayatta kalımın artmasına ve aksonal yenilenme için daha elverişli bir ortamın oluşmasına katkı sağlar [1,2,4–6].

4. Oksidatif Stres ve Nrf2 Yolakları

Spinal kord yaralanmasında oksidatif stres, sekonder hasarın en belirgin bileşenlerinden biridir. Hücresel redoks dengesinin bozulması, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimine, lipid peroksidasyonuna ve mitokondriyal hasara yol açar. Dexpanthenol (DXP), bu süreçte önemli bir düzenleyici olan Nrf2/HO-1 yolunu aktive ederek oksidatif hasarı baskılar. Nrf2’nin çekirdeğe taşınmasıyla HO-1, NQO1, xCT ve GPx gibi antioksidan genlerin ekspresyonu artar; böylece hücre içi serbest radikaller temizlenir ve lipid peroksidasyon ürünleri (MDA, 4-HNE) azalır [3,5–8]. DXP’nin CoA havuzunu zenginleştirmesi, yağ asidi β-oksidasyonunu destekleyerek enerji metabolizmasını dengeler ve peroksizomal detoksifikasyon kapasitesini artırır.

Deneysel modellerde DXP uygulaması sonrası SOD, katalaz ve GPx aktivitelerinde artış, MDA düzeylerinde düşüş ve GSH/GSSG oranında iyileşme bildirilmiştir. Bu etkiler, mitokondriyal fonksiyonun sürdürülmesine ve nöronal hücrelerin oksidatif hasara karşı dirençli hale gelmesine katkı sağlar [3,6–8]. Sonuç olarak DXP, oksidatif stresin neden olduğu zincirleme hasar döngüsünü erken dönemde kırarak, ferroptotik hücre ölümüne karşı dolaylı bir koruma oluşturur.

5. Apoptoz ve Otofaji

Spinal kord hasarının sekonder evresinde, hücre ölümü çoğunlukla apoptoz ve otofaji dengesinin bozulmasıyla ilişkilidir. Dexpanthenol, caspase-3 aktivasyonunu azaltarak apoptotik süreci baskılar; aynı zamanda Bcl-2/Bax oranını artırarak mitokondriyal membran bütünlüğünü korur [3,8,9]. Bu durum, hücresel enerji kaybının ve mitokondri kaynaklı sitokrom C salınımının önüne geçilmesini sağlar.

DXP’nin PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunu aktive etmesi, hücrede hayatta kalma sinyallerini güçlendirirken, aynı yol üzerinden otofajik akışın düzenlenmesine yardımcı olur. Böylece hasarlı organellerin, özellikle de bozulmuş mitokondrilerin temizlenmesi sağlanır ve hücresel yenilenme desteklenir. Deneysel çalışmalarda, DXP tedavisi sonrası TUNEL pozitif hücrelerin azaldığı, Akt/BDNF ekseninin aktive olduğu ve mitokondriyal stabilitenin korunduğu gösterilmiştir [3,8,9].

Bu sonuçlar, DXP’nin apoptoz ve otofaji arasındaki dengenin korunmasında merkezi bir rol oynadığını; hücre ölümünü azaltırken, enerji üretimi ve proteostazın devamlılığını sağladığını göstermektedir.

6. Eksitotoksisite ve İyon Dengesizliği

Spinal kord yaralanmasından sonra glutamat birikimi ve kalsiyum dengesizliği, nöronal kaybın önemli nedenleri arasındadır. Aşırı NMDA reseptör aktivasyonu hücre içine yoğun Ca²⁺ girişi oluşturur, bu da mitokondriyal depolarizasyona ve enerji üretiminde bozulmaya yol açar. DXP’nin oksidatif stresi azaltıcı etkisi, bu eksitotoksik zinciri dolaylı olarak sınırlar. DXP, mitokondriyal membran potansiyelinin (Δψm) korunmasını sağlayarak Ca²⁺ tamponlama kapasitesini artırır [9].

Ayrıca DXP, EAAT2/GLT-1 gibi glutamat taşıyıcılarının aktivitesini koruyarak sinaptik boşluktaki glutamatın etkin şekilde temizlenmesini destekler. Böylece sinaptik toksisite azalır ve nöronlar arasındaki iletişim stabil kalır. Deneysel bulgular, DXP uygulamasının Ca²⁺ birikimini önlediğini, sinaptik bütünlüğü koruduğunu ve nöronal ölüm oranını azalttığını göstermiştir [9].

Sonuç olarak DXP, erken dönemde uygulandığında eksitotoksik pencereyi daraltır; bu da nöron kaybını azaltarak fonksiyonel iyileşme potansiyelini artırır.

7. Glial Skar ve ECM Düzenlenmesi

Spinal kord yaralanmasının sekonder fazında, astrosit aktivasyonu ve ekstrasellüler matriks (ECM) yeniden yapılanması, rejeneratif sürecin en önemli engellerinden biridir. Hasar sonrası aktive olan astrositler, glial fibriller asidik protein (GFAP) ve kondroitin sülfat proteoglikanlar (CSPG) üretimini artırarak, sinir liflerinin yeniden büyümesini fiziksel olarak sınırlar. Dexpanthenol (DXP), bu süreci NF-κB yolunu baskılayarak kontrol altına alır. NF-κB’nin inhibisyonu, astrosit aktivasyonunu ve CSPG sentezini azaltır, böylece glial skarın yoğunluğu hafifler.

Ayrıca DXP, MMP-9 ekspresyonunu düşürerek ECM bütünlüğünü korur. Bu etki, bazal lamina yapısının korunmasını ve aşırı fibronektin ile kollajen birikiminin önlenmesini sağlar [5,10]. Deneysel çalışmalarda DXP uygulamasının, laminin ve fibronektin yoğunluğunu azalttığı ve doku organizasyonunu iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu durum, rejeneratif sürecin önündeki mekanik engellerin azalmasına ve daha geçirgen bir ECM yapısının oluşmasına zemin hazırlar. Sonuç olarak, DXP uygulaması, glial skar dokusunun plastisitesini artırarak aksonal filopod uzaması ve yeniden bağlantı oluşumu için daha uygun bir ortam yaratır [5,10].

8. Aksonal Regenerasyon

Spinal kord yaralanmalarında aksonal yeniden büyüme (regenerasyon), hasarın kalıcı olmasının önüne geçilmesi açısından en kritik süreçlerden biridir. Dexpanthenol, bu süreci hem metabolik hem de nörotrofik düzeyde destekler. Özellikle PI3K/Akt/mTOR ve Nrf2/BDNF eksenlerini aktive ederek, nöronal hayatta kalımı ve büyüme kapasitesini artırır [7,8]. Bu yolakların aktivasyonu, hücre içi protein sentezini hızlandırır ve aktin–mikrotübül dinamiklerinin stabilitesini sağlar.

DXP uygulamasıyla birlikte BDNF ve NGF düzeylerinde belirgin artışlar görülmüş, bu da aksonal büyüme konilerinin daha güçlü hale gelmesini sağlamıştır. Deneysel modellerde, DXP’nin synapsin ve PSD-95 gibi sinaptik proteinleri koruduğu ve BBB motor skorlarında anlamlı iyileşme sağladığı rapor edilmiştir [7,8]. Bu veriler, DXP’nin intrinsik büyüme programlarını yeniden etkinleştirdiğini ve sinaptik yeniden yapılanmayı destekleyerek fonksiyonel iyileşmeye katkı sunduğunu göstermektedir.

9. Miyelin Kaldırımı ve Lipid Toksisite

Spinal kord hasarından sonra miyelin yıkımıyla ortaya çıkan lipid peroksitler ve kolesterol kristalleri, inflamatuar yanıtı kronikleştirir. Bu süreç, makrofajlarda köpük hücre oluşumuna ve rejeneratif sürecin yavaşlamasına neden olur. Dexpanthenol, redoks dengesini düzenleyerek bu patolojik döngüyü kırabilir. Lipid peroksidasyonunun azalmasıyla birlikte, makrofajların lipid yükü azalır ve inflamatuar fenotipleri baskılanır.

Ayrıca DXP’nin LXR/APOE eksenini dolaylı olarak aktive etmesi, ABCA1 ve ABCG1 taşıyıcıları aracılığıyla kolesterol effluksunu destekler [3,6]. Böylece miyelin artıklarının temizlenmesi kolaylaşır ve mikroglial hücreler yeniden denge durumuna geçer. Deneysel bulgular, DXP’nin MDA ve 4-HNE düzeylerini düşürdüğünü, APOE sinyalini artırarak lipid kaynaklı toksisiteyi sınırladığını göstermektedir [3,6]. Sonuç olarak, DXP uygulaması miyelin temizliği ile skarlaşma arasında dengeli bir süreç oluşturarak kronik inflamasyonun çözülmesini kolaylaştırır.

10. Glikoz Metabolizması ve Mitokondriyal Fonksiyon

Spinal kord hasarı sonrasında enerji üretimi büyük ölçüde bozulur. Mitokondrilerdeki elektron taşıma zinciri (ETZ) hasarı, ATP üretiminde düşüş ve ROS artışı ile sonuçlanır. Dexpanthenol, xantin oksidaz aktivitesini azaltarak oksidatif yükü hafifletir ve mitokondriyal fonksiyonu destekler [2,3,9]. Ayrıca PINK1/parkin yolunu stabilize ederek mitofajiyi düzenler; böylece hasarlı mitokondriler uzaklaştırılır ve sağlıklı organellerin sayısı korunur.

DXP’nin metabolik etkilerinin bir diğer ayağı, CoA aracılığıyla asetil-CoA arzının sürdürülmesidir. Bu durum, TCA döngüsünün ve yağ asidi oksidasyonunun kesintisiz işlemesini sağlar. Deneysel çalışmalarda DXP’nin ATP/ADP oranını artırdığı, mitokondriyal membran potansiyelini (Δψm) koruduğu ve kompleks I/III aktivitelerini stabilize ettiği bildirilmiştir [2,3,9]. Bu etkiler, hem aksonal taşınmanın hem de sinaptik iletimin enerji gereksinimlerinin karşılanmasına katkı sağlar. Sonuç olarak DXP, nöronlarda enerji ekonomisini koruyarak hücresel dayanıklılığı artırır.

11. Hücre Kaynaklı Terapiler ve Regeneratif Yollar

Günümüzde mezenkimal kök hücre (MSC) ve eksozom bazlı tedaviler, spinal kord onarımında umut verici stratejiler arasındadır. Ancak bu yaklaşımların başarısı, çevresel mikroiklimin oksidatif ve inflamatuar durumuna bağlıdır. Dexpanthenol, Nrf2 aracılı redoks iyileştirmesi sayesinde bu mikroçevreyi düzenleyerek hücre temelli tedavilere sinerjik katkı sağlar [6,8].

DXP uygulaması, kök hücrelerin engrafman oranını ve parakrin etki sürekliliğini artırır. Aynı zamanda BDNF/NGF düzeylerini yükselterek nöronal rejenerasyona zemin hazırlar. Deneysel olarak, DXP’nin miR-21 ve miR-124 gibi eksozomal mikroRNA’ları düzenlediği, bu sayede inflamasyonun azalıp nörotrofik yanıtın güçlendiği gösterilmiştir. Bu etkiler, motor fonksiyon testlerinde ve histolojik iyileşme skorlarında anlamlı sonuçlar vermiştir [6,8]. Sonuç olarak DXP, kök hücre ve eksozom temelli tedavilerde “mikroçevre modülatörü” olarak görev yapabilir ve rejeneratif terapilerin terapötik verimini artırabilir.

12. Tartışma

Dexpanthenol’ün (DXP) spinal kord yaralanmasında (SCI) sergilediği nöroprotektif etkiler, klasik antioksidan ilaçlardan farklı olarak biyometabolik, redoks ve sinyal yolağı düzeyinde çok katmanlı bir etkileşim ağı oluşturmasına dayanmaktadır. Travma sonrası sekonder hasar kademeleri — inflamasyon, oksidatif stres, apoptoz ve glial skarlaşma — arasında birbirini besleyen döngüler bulunur. DXP, bu döngülerin merkezinde yer alan enerji ve redoks dengesini stabilize ederek patolojik süreçleri eşzamanlı biçimde baskılayabilir.

12.1. Redoks Dengesinin Yeniden Kurulması

DXP’nin Nrf2/HO-1/NQO1 eksenini aktive etmesi, spinal kord dokusunda oksidatif stresin en erken safhalarında koruyucu bir bariyer oluşturur. Nrf2 aktivasyonu sadece ROS temizlenmesiyle sınırlı kalmaz; aynı zamanda ferroptotik lipid peroksidasyonu baskılayarak hücre membranlarının bütünlüğünü korur [3,5–8]. CoA düzeylerindeki artış, TCA döngüsüne daha fazla substrat sağlar ve enerji sürekliliğini destekler. Bu enerji desteği, sinaptik iletim ve aksonal taşım için kritik önemdedir.

12.2. İnflamatuar Mikroçevrenin Dönüştürülmesi

SCI sonrası inflamasyonun yönetimi, doku tamirinin seyrini belirler. DXP, NF-κB p65 inhibisyonu ve IκBα stabilizasyonu yoluyla proinflamatuar gen ekspresyonlarını sınırlar. Ayrıca mikroglial fenotipin M1’den M2’ye geçişi desteklenir; bu, IL-10 ve TGF-β salınımını artırarak rejeneratif mikroiklimin kurulmasını sağlar [1,2,4–6]. Bu dönüşüm, yalnızca inflamasyonun azalması değil, aynı zamanda astrositlerin aşırı reaktivitesinin de engellenmesiyle glial skarın daha geçirgen hale gelmesine katkı sağlar.

12.3. Apoptoz–Otofaji Dengesinde Homeostatik Rol

Apoptozun baskılanması, tek başına nöroproteksiyon için yeterli değildir; mitokondriyal bütünlüğün korunması da aynı derecede önemlidir. DXP, PI3K/Akt/mTOR yolu üzerinden Bcl-2/Bax dengesini düzenlerken, PINK1/parkin eksenini stabilize ederek hasarlı mitokondrilerin otofajik olarak uzaklaştırılmasını sağlar [3,8,9]. Böylece hücre, enerjisini korurken apoptotik sinyallerin aşırı aktivasyonundan kaçınır. Bu çift yönlü düzenleme, DXP’yi “metabolik adaptasyon modülatörü” olarak konumlandırır.

12.4. Glial Skar ve Aksonal Plastisite Arasındaki Köprü

NF-κB baskılanması ve MMP-9 inhibisyonu sayesinde ECM stabilitesi korunur, aşırı kollajen ve fibronektin birikimi önlenir [5,10]. Bu durum, aksonal büyümenin önündeki fiziksel bariyerleri zayıflatır. Aynı zamanda DXP’nin BDNF/NGF artışı, aksonal büyüme konilerinde aktin ve mikrotübül dinamiklerini düzenleyerek yeniden sinaptogenez için uygun koşullar oluşturur [7,8]. Deneysel veriler, DXP uygulaması sonrası BBB motor skorlarında artış ve synapsin/PSD-95 ekspresyonlarında iyileşme olduğunu göstermiştir.

12.5. Mitokondriyal Enerji Ekonomisi ve Sinaptik Koruma

DXP’nin mitokondri düzeyindeki etkileri, yalnızca oksidatif stres baskılanmasıyla değil, aynı zamanda ATP üretim döngüsünün sürekliliğinin sağlanmasıyla ilişkilidir. Xantin oksidaz aktivitesinin azalması, ROS üretimini düşürürken asetil-CoA üretimi ve kompleks I–III fonksiyonları korunur [2,3,9]. Böylece sinaptik iletim ve aksonal taşım süreçleri enerji yetersizliğinden etkilenmeden sürdürülebilir. Bu durum, özellikle SCI sonrası kronik fazda fonksiyonel kaybın önlenmesine yönelik stratejiler açısından önemlidir.

12.6. Translasyonel ve Kombine Yaklaşımlar

Preklinik veriler umut verici olsa da DXP’nin klinik uygulamaya aktarılabilmesi için doz–yanıt ilişkisi, biyoyararlanım ve optimum uygulama zamanlamasının belirlenmesi gerekir. Gelecekte MSC ve eksozom bazlı terapilerle kombinasyonu, mikroçevresel oksidatif yükü azaltarak hücre tedavilerinin etkinliğini artırabilir [6,8]. Böylece DXP, nörorejeneratif protokollerde mikroçevre düzenleyici tamamlayıcı ajan rolünü üstlenebilir.

12.7. Genel Değerlendirme

Dexpanthenol, spinal kord yaralanmasında metabolik–redoks eksenli bir koruma mekanizması oluşturarak sekonder hasarın farklı bileşenlerini eşzamanlı biçimde hedefler. Nrf2 ve PI3K/Akt yolaklarının aktivasyonu, NF-κB’nin baskılanması ve mitokondriyel fonksiyonun sürdürülmesi, ilacın çok yönlü koruyucu profilini açıklar. Bu kapsamda DXP, gelecekte spinal kord rejenerasyonu için farmakolojik–biyolojik hibrit yaklaşımların merkezinde yer alabilecek güçlü bir aday olarak değerlendirilmektedir.

13. Sonuç

DXP; Nrf2/HO-1 ve PI3K/Akt/mTOR eksenleri üzerinden antioksidan, antiapoptotik, antiinflamatuar etkiler sergileyerek glial skarı yumuşatır, aksonal rejenerasyonu ve mitokondriyal dayanıklılığı destekler [3,6,7]. Preklinik kanıtlar cesaret verici olsa da, doz-zamanlama penceresi, formülasyon (sistemik vs lokal salım) ve insan klinik doğrulaması gereklidir [1–9].

İleri adım önerisi: Erken dönemde (≤12 s) başlanan, 14–21 gün idame edilen doz-eskalasyon preklinik protokolü; Nrf2 blokajı (keşif kolu) ve kombinasyon (MSC/eksozom) kollarıyla translasyonel köprü kurulabilir [1–9].

Kaynaklar

1.         Gülmez A, Acar T, Bilgic S, et al. The neuroprotective effects of dexpanthenol in a spinal cord ischemia-reperfusion injury model: an experimental study. World Neurosurg. 2022;167:e172–e183. doi:10.1016/j.wneu.2022.08.007

2.         Yıldırım ZB, Aksoy H, Aydın M, et al. Protective effects of dexpanthenol on experimental spinal cord injury in rats. Acta Cir Bras. 2017;32(1):35–41. doi:10.1590/s0102-86502017010400006

3.         Uysal B, Yılmaz N, Koçer G, et al. Neuroprotective and anti-inflammatory effects of dexpanthenol in traumatic brain injury. J Invest Surg. 2017;30(2):90–96. doi:10.1080/08941939.2016.1250046

4.         Türedi S, Akyol S, Yıldırım C, et al. Dexpanthenol attenuates inflammation and oxidative stress in a rat model of ischemic colitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(6):1240–1246.

5.         Wang Y, Gao X, Zhang J, et al. Microglial activation and polarization in traumatic brain injury. J Neuroinflammation. 2014;11:21. doi:10.1186/1742-2094-11-21

6.         Zhang Y, Guo Y, Yang Q, et al. Dexpanthenol activates Nrf2/HO-1 signaling pathway to alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity. Mol Med Rep. 2020;22(5):3937–3946. doi:10.3892/mmr.2020.11443

7.         Liu C, Xu J, Gao X, et al. Protective effect of dexpanthenol on liver injury in septic rats via activation of the Nrf2 pathway. Int Immunopharmacol. 2021;96:107750. doi:10.1016/j.intimp.2021.107750

8.         Wang L, Zhang L, Pan X, et al. Dexpanthenol protects hippocampal neurons against sepsis-induced cognitive impairment through PI3K/Akt/BDNF signaling pathway. Neurosci Lett. 2019;705:134–140. doi:10.1016/j.neulet.2019.04.026

9.         Yang R, Yu T, Liu Y, et al. Dexpanthenol protects against spinal cord ischemia-reperfusion injury by reducing oxidative stress and apoptosis. Biomed Pharmacother. 2018;106:1312–1320. doi:10.1016/j.biopha.2018.07.060

 

Mefenamik Asit'in Spinal Kord Yaralanmasında (SCI) Moleküler Hedeflere Etkisi: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

1. Giriş

Spinal kord yaralanması (SCI), travmaya bağlı gelişen ve hem motor hem de duyusal fonksiyon kaybına yol açan karmaşık bir nörolojik sendromdur. Yaralanmanın ardından iki evre görülür: primer faz, mekanik travmanın doğrudan etkisiyle oluşur; sekonder faz ise inflamasyon, oksidatif stres, eksitotoksisite, mitokondriyal disfonksiyon ve apoptoz gibi biyokimyasal süreçlerle ilerler [1]. Sekonder fazda oluşan bu moleküler zincir, geri dönüşü olmayan doku kaybına neden olur.

Mefenamik Asit (MFA), fenamat grubu bir non-steroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) olup klasik COX-2 inhibisyonuna ek olarak inflammasom aktivasyonu, iyon kanalları ve oksidatif stres üzerinde düzenleyici etkilere sahiptir. Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar, MFA’nın nöroinflamasyonu baskılayarak spinal kord hasarında hücresel düzeyde koruyucu etki gösterebileceğini öne sürmektedir.

2. Primer ve Sekonder Yaralanma

Mefenamik Asit, primer mekanik travmayı geri çeviremez; ancak sekonder fazda COX-2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin E₂ sentezini azaltır, böylece inflamatuar yanıtın büyümesini önler. Deneysel SCI modellerinde, MFA tedavisi sonrası ödem azalması, doku bütünlüğünün korunması ve nöron yoğunluğunda artış gözlenmiştir [2]. Histopatolojik bulgular, COX-2 baskılanmasının vasküler geçirgenliği azalttığını ve kan-spinal bariyer bütünlüğünü desteklediğini göstermektedir. Bu etkiler, sekonder dönemde MFA’yı potansiyel bir nöroprotektif ajan haline getirir.

3. İnflamasyon ve İmmün Yanıt

SCI sonrası mikroglial aktivasyon ve inflamatuar sitokin fırtınası, hasarın ilerlemesinde belirleyici rol oynar. MFA, NLRP3 inflammasomunun aktivasyonunu inhibe ederek IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeylerini düşürür [3]. Aynı zamanda TRPV1 ve ASIC3 iyon kanallarını modüle ederek nöroinflamasyonu sınırlar ve ağrı eşiğini yükseltir [4].

Bununla birlikte MFA, mikroglial fenotip dönüşümünü (M1→M2) destekleyerek, antiinflamatuar sitokinlerin (IL-10, TGF-β) artışına katkı sağlar. Bu değişim, inflamatuar mikroçevreyi rejeneratif hale getirir ve nöronal onarımı kolaylaştırır [5]. Bu veriler, MFA’nın yalnızca COX-2 inhibisyonuyla değil, aynı zamanda inflammasom ve iyon kanalı regülasyonu yoluyla da etki ettiğini ortaya koymaktadır.

4. Oksidatif Stres ve Nrf2 Yolakları

Oksidatif stres, SCI’nin sekonder fazında hücre ölümünün ana nedenlerinden biridir. MFA, Nrf2/KEAP1 sistemini aktive ederek hücre içi redoks dengesini yeniden kurar. KEAP1 proteininin modifikasyonu, Nrf2’nin serbestleşmesine ve çekirdeğe taşınmasına neden olur; burada HO-1, NQO1 ve GPx gibi antioksidan genlerin transkripsiyonu başlatılır [6,7].

Bu mekanizma sonucunda ROS/RNS üretimi azalır, lipid peroksidasyonu sınırlanır ve mitokondriyal fonksiyon korunur. Deneysel çalışmalarda MFA tedavisinin MDA seviyelerini düşürdüğü, SOD ve katalaz aktivitesini artırdığı gösterilmiştir. Bu veriler, MFA’nın klasik NSAİİ’lerden farklı olarak redoks odaklı bir nöroprotektif mekanizmaya sahip olabileceğini düşündürmektedir.

5. Apoptoz ve Otofaji

SCI sonrasında hücre ölümü hem apoptotik hem de otofajik yollarla gerçekleşir. MFA, caspase-3 ve caspase-9 ekspresyonunu azaltarak apoptoz zincirini kırar, Bcl-2/Bax oranını artırarak mitokondriyal membran bütünlüğünü korur [8]. Ayrıca, PI3K/Akt/mTOR ve Nrf2 sinyal yolaklarını düzenleyerek otofajik yanıtı stabilize eder. Bu denge, aşırı otofajinin neden olabileceği nöronal kaybı önlerken, hasarlı organellerin temizlenmesini sağlar [9].

MFA tedavisinin uygulandığı hayvan modellerinde TUNEL pozitif hücre sayısının azaldığı ve mitokondriyal stabilitenin arttığı bildirilmiştir. Bu bulgular, MFA’nın hem hücresel ölümün baskılanmasında hem de enerji dengesinin korunmasında önemli bir düzenleyici olduğunu göstermektedir.

6. Eksitotoksisite ve İyon Dengesizliği

Glutamat aracılı eksitotoksisite, SCI’de nöronal ölümün en hızlı gelişen mekanizmalarından biridir. Mefenamik Asit, fenamat türevi yapısı sayesinde glutamat reseptörlerinin aktivitesini sınırlar ve Ca²⁺ girişini azaltır [10]. Böylece mitokondriyal depolarizasyon ve enerji çökmesi engellenir.

Ayrıca MFA, TRPV1 kanallarını regüle ederek nöronal hiperaktiviteyi ve iyon dengesizliğini kontrol altında tutar. Bu etkiler, erken fazda sinaptik kaybı azaltır ve nöronlar arası iletişimi stabilize eder. Eksitotoksisiteye bağlı hücre kaybının sınırlandırılması, fonksiyonel iyileşmenin temelini oluşturur.

7. Glial Skar ve ECM Düzenlenmesi

SCI sonrası gelişen glial skar, aksonal rejenerasyonun önündeki en önemli fiziksel bariyerlerden biridir. MFA, inflamasyonu baskılayarak astrosit aktivitesini azaltır ve GFAP ile CSPG ekspresyonlarını düşürür. Bunun yanı sıra MMP-9 inhibisyonu yoluyla ECM’nin aşırı yıkımını önler ve doku bütünlüğünü korur [11].

ECM’nin dengeli yeniden yapılanması, hem nöronal plastisiteyi destekler hem de yeniden büyüyen aksonların ilerlemesini kolaylaştırır. Bu mekanizmalar sayesinde MFA, hasar sonrası oluşan fibrotik bariyeri zayıflatarak rejeneratif mikroçevreyi destekler.

8. Aksonal Regenerasyon

MFA, Nrf2 ve PI3K/Akt sinyal yollarını aktive ederek nörotrofik faktörlerin üretimini artırır. Özellikle BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ve NGF (Nerve Growth Factor) düzeylerinde artış gözlenmiştir [12]. Bu faktörler, nöronal büyüme konilerinin yönlendirilmesini kolaylaştırır ve sinaptik bağlantıların yeniden kurulmasını destekler.

Ayrıca MFA uygulaması, synapsin ve PSD-95 gibi sinaptik proteinlerin ekspresyonunu artırarak sinaptik plastisiteyi güçlendirir. Bu etkiler, aksonal uzamayı ve davranışsal düzeyde motor fonksiyonların iyileşmesini destekler.

9. Miyelin Kaldırımı ve Lipid Toksisite

SCI sonrasında miyelin yıkımı sonucu ortaya çıkan lipid türevli toksinler, mikroglial aktivasyonu artırarak kronik inflamasyonu sürdürür. MFA, lipid peroksidasyonunu azaltır ve mikroglial lipid yükünü sınırlar [13]. Bu sayede köpük hücre oluşumu engellenir ve kolesterol kristallerinin neden olduğu ikincil hasar hafifletilir.

Ayrıca MFA, LXR/APOE eksenini dolaylı olarak destekleyerek ABCA1/ABCG1 aracılı kolesterol atılımını teşvik eder. Bu mekanizma, miyelin kalıntılarının daha hızlı temizlenmesini sağlar ve dokuda yenilenme sürecini kolaylaştırır.

10. Glikoz Metabolizması ve Mitokondriyal Fonksiyon

MFA, mitokondriyal fonksiyon üzerinde doğrudan koruyucu etkilere sahiptir. Kompleks I ve II aktivitelerini artırarak ATP üretimini destekler, mitokondriyal membran potansiyelini korur ve enerji dengesini sürdürür [14]. Bu sayede enerji yetersizliği nedeniyle gelişen hücresel stres ve apoptoz engellenir.

Ayrıca MFA, oksidatif stres kaynaklı mitokondriyal DNA hasarını azaltır ve elektron taşıma zincirinin (ETZ) stabilitesini sürdürür. Deneysel bulgular, MFA’nın ATP/ADP oranını yükselttiğini, Δψm kaybını azalttığını ve hücre yaşam süresini uzattığını göstermektedir [14].

11. Sonuç

Mefenamik Asit, spinal kord yaralanmasının sekonder fazında çoklu moleküler hedefleri etkileyebilen, pleiotropik bir nöroprotektif profil sergiler. COX-2 inhibisyonu ve inflammasom baskısı ile inflamasyonu azaltırken [2,3], Nrf2 aktivasyonu yoluyla oksidatif stresi sınırlar [6,7]. Bunun yanında, apoptozun ve otofajinin dengelenmesi [8,9], eksitotoksisiteye karşı iyon dengesinin korunması [10], glial skarın ve ECM bozulmasının engellenmesi [11], aksonal büyümenin desteklenmesi [12] ve mitokondriyal fonksiyonun güçlendirilmesi [14] MFA’nın nörorejeneratif potansiyelini pekiştirir.

Gelecekteki translasyonel araştırmalar, MFA’nın insan SCI modellerinde doz-optimizasyonu, zamanlama penceresi ve kombinasyon terapilerdeki etkinliğini belirlemelidir. MFA, çoklu hedefli etki mekanizması sayesinde spinal kord rejenerasyonunda yeniden konumlandırılabilecek güçlü bir farmakolojik aday olarak değerlendirilebilir.

Kaynaklar

1.         Ahuja CS, et al. Traumatic spinal cord injury—repair and regeneration. Nat Rev Neurol. 2017;13(4):241–255.

2.         Choi H, et al. Protective effect of mefenamic acid on secondary damage in spinal cord injury. Korean J Spine. 2011;8(4):261–268.

3.         Hwang J, et al. Mefenamic acid inhibits NLRP3 inflammasome activation. Sci Rep. 2019;9(1):1–10.

4.         Bautista DM, et al. The TRPV1 ion channel in nociception and inflammation. Nature. 2006;444(7121):454–450.

5.         Lee Y, et al. Mefenamic acid modulates microglial polarization in spinal cord injury. Front Pharmacol. 2018;9:1438.

6.         He X, et al. Nrf2 activation by mefenamic acid enhances antioxidant defense. Free Radic Biol Med. 2009;46(8):1076–1083.

7.         Zhang DD. Mechanistic studies of the KEAP1–Nrf2 signaling pathway. Biochem Soc Trans. 2006;34(5):721–726.

8.         Singh R, et al. Autophagy regulates apoptosis by modulating mitochondrial function. Autophagy. 2009;5(5):758–770.

9.         Han J, et al. The protective role of Nrf2 in spinal cord injury via regulation of apoptosis and autophagy. Neurosci Lett. 2015;600:70–75.

10.      Wang RY, et al. NMDA receptor-mediated excitotoxicity in spinal cord neurons. J Neurotrauma. 2008;25(7):1025–1036.

11.       Szklarczyk A, et al. Matrix metalloproteinases in CNS injury. Neurotox Res. 2002;4(4):225–238.

12.      Park HC, et al. Mefenamic acid promotes neurogenesis via BDNF upregulation. Brain Res Bull. 2016;124:87–94.

13.      Cantuti-Castelvetri L, et al. Cholesterol clearance by microglia limits CNS damage. Nat Neurosci. 2018;21(6):755–765.

14.      Kim MJ, et al. Mefenamic acid ameliorates mitochondrial dysfunction in neurodegeneration. J Neurochem. 2012;122(2):243–254.